150350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-es szénatomon piperazin-származékokkal helyettesített kortikoszteroidok előállítására
Megjelent: 1963. július 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG •0 -ÍJSZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 150.350 SZÁM Nemzetközi osztály: Magyar osztály: C 07 c 6 RI-241 ALAPSZÁM 12 o 25 ' SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás 21-es szénatomon piperazin- származékokkal helyettesített kortikoszteroidok előállítására Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R. T., Budapest Feltalálók: Tuba Zoltán oki. vegyész, Budapest, Dr. Szporny László orvos, Budapest, dr. Tóth József oki. vegyész, Budapest A bejelentés napja: 1961. augusztus 23. A vízben gyakorlatilag oldhatatlan szteroidok vízoldékony származékainak terápiás szempontból igen nagy jelentőségük van. Ennek r^gfelelően szteroidok vízoldékonnyá tételét különböző módon kísérelték, ill. valósították meg. Elkészítették szteroidoknak giükozid-típusú származékait, kétbázisú karbonsavakkal alkotott félésztereinek, kétvagy több-bázisú szervetlen - savakkal alkotott észtereinek, valamint nitrogénen helyettesített aminosavakkal képzett észtereinek sóit. E vegyületeik nagyrészt nem kerültek gyógyászati alkalmazásira, részben íarmakológiás hatásuk változása, részben kiszerelési nehézségek miatt. Leírtak olyan vízoldékony vegyületeket, melyek kortikoszteroidok 21-es helyzet hidroxil csoportján helyettesített aminosavakkal észterezett .származékok sói. Az 1037 451; 1016 703, valamint az 1 069 624 számú német szabadalmak megadnak pl. olyan kortikoszteroid származékokat, melyek 21-es szénatomjukon észtermaradékként piperazingyűrűvel helyettesített aaniinosavrészt tartalmaznak. E vegyületeknél is fennállnak az előbb említett kiszerelési nehézségek. A kortikcszteroidok újabb oldható származékai sorában leírtak már olyan vegyületeiket, melyek helyettesített aminocsoportokat tartalmaznak, a 21-helyzetű szénatomon. E vegyületek megtartják — irodalmi adatok szerint csökkentett mértékben — az alapvegyület kortikoid hatását. Ilyen vegyületeket ismertet az U. S. 2 920 999 számú szabadalom. E szabadaloim szerzői az igénypontokat kizárólag egy aminocsoportot tartalmazó lánc, ill. gyűrűk számára korlátozták. A két hetero atomot tartalmazó gyűrűk közül, ceak a morfolint említik meg. E vegyületek oldékonyeági viszonyai nem felelnek meg a követelményeknek. Kortikoszteroidok molekulájának módszeres változtatása során arra törekedtünk, hogy vízoldékony, a fenti hátrányoktól mentes, stabil, előnyös íarmakológiás hatású, jól kiszerelhető származékokhoz jussunk. E munka során más szerzőktől függetlenül előállítottuk, a kortikoszteroidoknak a 21-helyzetű szénatomon helyettesített aminocsoportot hordozó származékait is. A vegyületeik kiszerelése körül nehézségek mutatkoztak. Mivel a farmakológiai hatás kedvezőnek 'mutatkozott, ezért az előző akadály ellenére is hasonló típusú vegyületek előállítására törekedtünk. Azt találtuk, hogy a 21-helyzetű szénatomon piperazin származékokikai helyettesített, alábbi (I) általános képletű új hidrakortizon- ül. predniz olonszármaizék ok HO . GH3j-0H H ' (I) — ahol R alkil- vagy hidroxialkil-gyököt, R' hidrogénatomot vagy alkilgyököt, X és Y pedig hidrogénatomot, vagy a kettő együtt egy kettőskötést
