150338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolszármazékok előállítására

150.338 maz helyettesítőt, alulezhetünk. Alkilező ágensként pl. rövidszénláneű alku-, vagy aralkdhalo•genidet, pl. eíiibromidoit, prc-pilMoridot vagy benzitkloridot alkalmazhatunk, ed ott esetbein kondonzálószer, mint pl. nátrauinaimid vagy «átriumhidrid adagolása mellett. Az I. képleíű vegyület az indol nitrogén atomján pövidszénláncú aldehiddel, mint pl. acetaldehiddel vagy benzaldehiddel, vagy ezen aldehidek valamely alkalmas, reakcióképes származékával is helyettesíthető. Ilyenkor a megfelelő aldehidammoniat, ill. a megfelelő enamimt nyerjük. Az aldehidaimmónia keletkezésekor keletkező OH-csoportod; ezután a szokásos hidrogenolízis útján hidrogén atommal helyettesíthetjük. Hasonlóképpen .a keletkezett enami« kettőskötését megfelelően Indráthatjuk. A c) reakció szerint lehetőség van arra is, hogy valamely az, I. képletnek megfelelő vegyületben. amely az R1—R

b

csoportok helyén nerhkívánt helyettesítőket tartalmaz, ezen helyettesítőket a kíván R1

—R

5

csoportokká alakítsuk át. így pl. valamely I. képletű vegyületben, ahol R3 jelentése Cs

H

r

,, R

4

és R

5

pedig együttesen egy oxigént jelentenek, ezt az oxigént a szokásos Grignardreaíkcióval hidroxicsoporttá alakítjuk, kívánt esetben halogénezett szémhidrogén-gyök vagy heterociklusos gyök egyidejű bevitele mellett. d) Reakció. Találmányunk további változata szerint valamely I. képletnek megfelelő vegyület savval való kezelés útján savval képzett addíciós sójává alakítható. Ennél a reakciónál aszerint, hogy a molekula egy vagy több niitrogenatomct tartalmaz, a mono- vagy di-addicionált só keletkezhet. Az addíciós sók előállítására elvben minden sav alkalmas, amely fiziológiásán elviselhető addíciós sót képez, mint pl. sósav, kénsav, ortoíoszforsaiv, ecetsav, prcpionsav, vajsav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maionsav, borostyánkősav és metánszulíensav. Az I. képletnek megfelelő, a találmányunlk szerint előállított vegyületet önmagában ismert módszerekkel az indolgyűrű nitrogénjén, végy a molekula további nitrogén atomjain kvate.rna.rinalhatjuk. Ehhez valamennyi, a kvaternerizáláshoz alkalmas vegyületet felhasználhatjuk, pl. alkuvá gy aralkil-halogenideket, dialkilGzulíátokat stb. Az I. kenetnek (megfelelő amino oxidokat tercier aminokból hidrogénperoxidos vagy persavais, mint ftálomoriopersavas, benzoepeirsevas stb. oxidációval állíthatjuk elő, az oxidációs reakciók ismert feltételei mellett. A találmány kiindulási anyagaként szolgáló II. képleíű indolszármazékok, melyekben X jelentése OH, a megfelelően helyettesített femlhidrazinoknak m-hidroxibutiraldehiddel való reagáltatása, majd ezt követő hidrálás útján állíthatók elő. Az új vegyületeket a spaamolitdkus készítményekben alkalmazhatjuk az embergyógyáiszatban. Valamennyi gyógysaerki.késeítési forma szerint feldolgozhatók pl. tabletták:, pirulák, drazsék, kúpok, emulziók, szuszpenziók és injekciók formájában. E célra a szokásos segédanyagokat (mint tablettázó adalékanyagok, oldásközvetítők, vagy drazsírazóauyiagok) iis felhasználhatjuk. Eljárásunk további .részleteit a példák tártai-HliclZZáií. Példák: J. 29 g olvasztott diíeníMóracetilkloridhoz 50— Ü0 C°-on 18,3 g N-metiloktahidro-triptofoll csepegtetünk. Ezután 274

órán át 105—ll'O C°-ra melegítjük a reakeióelegyet. Az olvadékoit ezt követően 50 ml acetonban vesszük fel és néhány órán át (+5)—-(-f-15) C°-on tartjük. A kristályosod ott ''Sa

-dlfe:ml-trgdáre3eitsav-/5(N-metiloktahidroindolil-3) etilészter hidroklonidot lenuccsoljuk és acetonból áíkrístályosítjuk. Op. 115—117 C°. 2. 19,7 g N-etil-okitahidiroitriptofolt és 29 g difeniiMóracetilkloridoit 200 ml száraz toluolban 3 órán át melegítünk visszafolyó hűtő alatt. Ezután, kimerítően extraiháiunik vízzel, a vizes oldatot forrásig felmelegítjük és lehűlés után, rneglűgosítiuk. Az étei'es extrakcióval nyert benzilesav.g,gJi-,etíl-oktatHdroind,oüiil-8)-,etilészter hidroíkloiridjának olvadáspontja 12.3—125 C°. 3. 9,1 g N-rn.etíloktah.idrotriptofolt, 24,2 g benzilsav-metiléseitert és 5,4 g nétriumetilátot 12 Torr nyomáson 10 órán át melegítünk 100—110 C°-on. A még meleg reakcióelegyhez vizet, adunk és éterrel, kirázzuk.. Az oldószer- szárítása és bepáriása után a le nem reagált N-metil-oktahidroíriptoíolí magas vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot abszolút alkoholból áLkristályosítjuk. A z így nyer.t benzi 1 sav-í-i(N-!meliloktahidroindolil~3}-etiiészter 90—91 C°-on olvad, hídroklorídjánaík olvadáspontja 159—160 C°. 4. 1 B..4 g N-metilok!tahid:roitriptoíolt, 37 g benzhidrílbromidot és 20,8 g kéliumkarbcnátot 200 mi száraz toluolban. négy órán át melegítünk visszafolyó hűtő alatt. Szűrés után, többször extrahálunk híg sósavval, majd. vízzel. Az egyesített, vizes kivonatokat éternél mossuk, meglúgosííjuk és kimerítően, extraháljuk éternél. Az oldószer megszárítása és bepérlása után, 25,6 g /^{1-metiloktahitíro - indolil - 3) - etil - benzhidrilétert nyerünk. Fn. o,05 = 171—173 C°. Fumárjának olvadáspontja 131—132 C°. 5. 4,72 g íenil-ciklohexiilHacetilkiloridot 15 ml a-hexán'ban és 35 ml benzolban oldunk, majd 25 C°-on 0,01 g N-metiil-oktahidrotriptamin oldatába csepegtetjük. Egyórás szoíbahőfokon való állás után egy órát melegítünk visszafolyó hűtő alatt. Kihűlés* után a reakcióelegyhez 25%-os sósavat adunk, majd. elkülönítjük a szerves fázist és a vizes fázist éterrel mossuk. A tiszta vizes olds'ioc ezután meglűgcsítjuk és kimerítően extrába'] juk éterrel. Az oldószer megszorítása és bepárlása után 7,2 g nyers tanmék marad vissza. Pefroléterbiől való átkristályosítás útján tiszta «~.fenik-»-clklohex;l-eeetaav-^-(N-meiti.l-oiktahidroíndolil-3!

)-etilam..idot nyarunk. Op.: 125—126 C° 6. 15,8 g diíenáíklórac'atilkloridot és 12,0 g N-meti'l-í)'ktahidrotriptamin't az 5. példában leírt módszerrel analóg eljárássá! diíeniQ-klóreoebsev-/'-{N-metil-oktahidroindohi-S^-etilamiddá alakítunk át. Az amidoi a. benzol/hexán rétegből 2 n sósavval extraháliuk ki, 'majd. rövid melegítés után a sósavas oldat l'0'O C°-ra való rövid melegítése útján hidrolizáljuk. A termék hemzilsav-g-(N-me!;ll-oktahidrcindohl-3;

)-eti]afflid. Op.: 150— 152 C°. 7. 9,15 g N-met.il-ok:ta.hidrot,riptoi.fol 50 ml száraz, éterben való oldatába jéghűtés közben, 9,45 g