150330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
2 150.330 függően, hogy mily végterméket kívánunk, de valamennyi eljárás a 2-amiíio-benzofenonból indul ki, amely a megfelelő módon szubsztituált lehet. A következőkben a szintézis módszereinek tárgyalása során egyszerűság okából a 2-amino-benzofenont fogjuk prototípusnak tekinteni, azonban a leírttal, azonos módszerek alkalmazhatók szubsztituált vegyületekre is. Ezt a vegyületet hidroxiiaminnal vagy ennek sójával,, min hidroxilamin-hidroklorkMal hozhatjuk reakcióba, pl. etanol os közegben, amikor a 2-aminobenzofenon «- és /5-oximjáraak keveréke keletkezik. A keveréket kristályosítással szétválasztjuk, majd a /?-oximot a-halogónsavhaloiddal, mint klóracetükloriddal, bázis, mint nátriumhidroxid jelenlétében acilezhetjük, amikor pl. a 2-klóraceta:mido-benzofenon-^-oximhoz jutunk. További egy mol híg nátriumhidroxiddal való kezeléskor a klóracetilezett benzofenon-/? -oxim az 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2{lH)-'on-4-oxiddá alakul át. Ugyanezt az N-oxidot két lépésben is (megkaphatjuk, ha az előbb említett 2-amino-benzofenon- a- és /?-oxim keverékét a-halogénsiaivhalogeniddel, imint klóracetilkloriddal, jégeeetes közegében ciklizáljuk, amikor 2-klórimetil-4-fenilkinazolin-3-oxid keletkezik. Az utóbbi vegyületet nátriumihidroxid az 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4Hoxiddá alakítja át. Az utóbbi vegyületet foszfortrikloriddal vagy hidrogénnel Raney-nikkel katalizátor jelenlétében redukálhatjuk, amikor az 5Hfenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-onhoz jutunk. Az. 5-fenil-4,5~dihidro-3H-l,4-benzodiazepin~2(lH)-ont 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-omból kaphatjuk meg, ha ezt hidrogénnel, platinakaitalizátar jelenlétében reditr káljuk. Az 5-íenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont a. 2--amino-benzöfenoniból közvetlenül is 'megkaphatjuk, ha az utóbbi vegyületet «-aminosavval vagy ennek kis széniatamszániú alkileiszterével, mint glicinnel vagy glicin^etileszterrel piridinhidroklorid jelenlétében, piridines közegben hevítjük vagy a 2-iamino-be:nzofenonít «-halogénsavhalogeniddel, mint klóracetilkloriddal hozzuk reakcióba és, ezután a 2^{haloacila!mido)-ibenzo&nont alkoholos oldatban ammóniával kezeljük. Egy alternatív foganatosítási mód szerint a fent hivatkozott 2-klórmetil-4-fenil-kinazolin-3-oxidot ammóniával vagy primer aminnal, mint meitilaminnal kezelhetjük, amikor pl. 2-metilamino-5--f enil-3H-l ,4-benz!odiaizepin-4-oxidoit kapunk. Ezt a vegyületet foszfortrikloriddal közömbös oldószerben hevíthetjük, vagy Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezhetjük, amikor a megfelelően helyettesített 3H-1,44}enaodiazepinhez jutunk. Ezt a vegyületet, valamint a megr felelő 4-oxidot aeilhalogeniddel vagy savainhidriddel, mint acetilkloriddal, propíonilkloriddal, ecetsavanhídriddel vagy propionsaivanhidriddel tercier bázisban, mint piridiniben reakcióba hozhatjuk, amikor az acilcsoport a 2-helyzetű nitrogénhez kapcsolódik. Ezek az aciilezett vegyületek vagy olyanok, amelyek nem tarteúknaznak acil-csoportot a 2-helyzetű N-a>tomion, sósavas kezeléssel az; 5-feni)l-3H-l,4J benzodiazepin-2i(lH)-on-4-oxidot, illetve az 5-fenil-3H-l,4Hbenziodia| Zepin-2:(lH)-on , t eredményezik. A találmány szerinti eljárásban használt 2-aminobenzofenon némelyike új. Az ezen vegyületek előállítására vezető eljárás a példából válik világossá, amely a szintézis részleteit is tartalmazza. A találmány szerinti eljárás termékei nyugtató, izomernyesztő és görcsoldó tulajdonságokkal bírnak. Használhatók feszültségi állapot enyhítésére is. Akként adagolhatok, hogy a vegyület gyógyászati dózisát annak természete' és az egyéni kívánalmaik szerint a • szokásos folyékony vagy szilárd hordozókba inkorporáljuk, amikor is kivonatokat, szuszpenziókat,' kapszulákat, tablettákat, port kapunk, a szokásos gyógyászati gyakorlat szerint. Az alábbi példa szemlélteti a találmány tárgyát. A megadott hőmérsékletek Celsius-fokot jelentenek. Példa: 1,60 g 7-trifi luormetil-5-fenil-3H-l,4-benzodi , azepin-2-4(lH)-on-4-oxidot 60 ml benzolban, mely még 0,30 g nátriurnrrietioxidot 'tartalmaz, feloldunk. 0,50 mi dimetilszulfátnak 20 ml benzollal készült oldatát adjuk hozzá, a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyaíás közben hevítjük, majd lehűtjük. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel kimossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, amikor amorf nyerstermékhez jutunk, melyet éter ^hexánban kristályosítunk. Ekkor a tiszta lHmetil-7-trifluormetil~5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-j on-4^oxido!t kapjuk meg, keskeny prizmák alakjában, melyek olvadáspontja 177^180°. Hasonló módon jutunk az l-imetil-8-trifluormetil-5-fe!ml-'3H-l,4Mbenziodiazepin-2(lH)-on'-4-oxidhoz, ha a kiindulási anyagot 8-trifluormetil-5-fenii-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxiddal helyettesítjük. A kiindulási anyagot az alábbi módon kapjuk: 80 g nátriiumnitritet lassú kavarás közben 460 ml tömény kénsavhoz adunk. 70°-ra való melegítés után tiszta oldathoz jutunk. Az oldatot lehűtjük és lassacskán 200 g 2-iklór-5-trifluormetilanilint adunk hozzá 10—20° közötti hőmérsékleten.- A reakcióelegyet 1 órán át 20°^on kavarjuk, majd 200 g nátriumklorid és 1,6 kg jég keverékére öntjük. A nátriumklorid feleslegét leszűrjük. 280 g cinlkikiloridnak 300 ml vízben való oldatát adjuk a szűrletbez, amikor a megfelelő diazóniumvegyület cinkklorid kettős sója válik ki. Éjjelen át 0°-on állni hagyjuk, a kettős sót leszűrjük és hideg telített sóoldattal kimossuk. 120 g nátriurncianid és 72 g rézeianid 300 ml vízben való oldatához kavarás és jeges hűtés közben a nedves cinkklorid kettős só 291 g-ját adjuk. Ezután 24 g nátriumkarbcnátot adunk hozzá, az elegyet először 1 órán át 20o -on, majd további fél órán át 70°-on kavarjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és a nyers 3-klór-5-írifluormétil-benzonitril kinyerése végett kivonatoljuk. A terméket vízgőzdesztiillálással1 és a desztillátum szerves részének hexánban végzett átkristályosításával tisztítjuk, amikor a 39—40° olvadáspontu tiszta termékhez jutunk.
