150265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilalanin-származékok előállítására

4 150.265 L-alfa-metil-, -etil-, -propd- vagy -butü-béta--3,4,5-trihidroxi-fenillalanin, L-alía-metil-, -etil-, ^propil- vagy -butil-béta-2,3,4-irihidroxi-fenualainin, L-aifa-metil-, -etil-, -propil- vagy -butii-béta-2,4, 5- trihidroxi-f eniialanin, valamint e vegyületek alkilkarboxi-észterei, mint a metil-, etil-, izopropil-, butil-, lauril- és oktadeeil-észter, továbbá e vegyületek rövidszénláncú •alkanoil-csoporttal képezett acilszárrnazékai, mint a íoirmil-, acetil-, propionil- és hasonló származékok, O-aciloxi-, mind pedig N-aciloxi-szerkezettel. Ezek az optikailag aktív aminosavak, amelyeknek az előállítása a találmány tárgyát képezi, ,.in vivo'' alkalmazásiban orálisan vagy parenterálisian kerülhetnek beadásra. Orális beadás esetén a hatóanyag napi adagja 10 mg/kg és 500 mg/kg között változhat. Emberek orális beadás útján történő kezelése esetén a napi adag 0,1—5,0 g, előnyösen 0,5—1,5 g lehet, rendszerint több kisebb adagban beadva a nap folyamán. A karboxi- és az aciloxi-típusú észterek jobb felszívódóképességük folytán célszerűen kisebb adagban, napi 0,2—2,5 g 'mennyiségben és ritkábban beadásra kerülő nagyobb adagokban is beadhatók. A találmány szerinti vegyületek tablettázott készítmények alakjában szerelhetők ki, a gyógyszerészeiben szokásos bármilyen segédanyag alkalmazásával. Parenterális beadásra szolgáló készítmények is előállíthatók, az ilyen készítmények esetében szokásos vivőanyagok és egyéb segédanyagok alkalmazásával. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó 'gyógyszerkészítményekben a találmány szerinti hatóanyag bármilyen egyéb vérnyomáscsökkentő hatású hatóanyaggal is kombinálható. A találmány szerinti gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: A) A kiinduló anyagul szolgáló ketonok előállítása. 1. példa: CH - 0 - CH. NO„ 74,3 g 3,4,5-trimetoxibenzaldehidet 121 ml tokióiban oldunk, az oldathoz 50,1 g nitroetánt, 3,03 ml n-butilaimint és 3,6!

0 ml jégecetet adunk. Az elegyet visszacsepegő hűtő alatt forraljuk és a reakció folyamán képződött, vizet folyamatosan eltávolítjuk azeotropikus desztilláció útján. Az elméleti mennyiségű, víz ledesztillálása után a" desztillációt a reagáló anyagok feleslegének eltávolítása céljából folytatjuk. E reagáló anyagok feleslegének utolsó nyomait azután szobahőmérsékleten, vákuum alatt távolítjuk el. A terméket azután valamely szénhidrogén-jeli egű oldószerrel (pl. a ,,Skeliysolve B':

kereskedelmi elnevezésű készítménnyel) eldörzsöljük és így azt kristályos -állapotba hozzuk. Általában azonban célszerű oly módon eljárni, hogy a maradékot közvetlenül toluolbain oldjuk és ezt az oldatot az l-^-nitro-propén-l-il)-3,4,5-trimetoxibenzol kristályos alakban való kinyerése nélkül használjuk fel a szintézis következő lépésóban (lásd 2. példa). Ha a fent leírt módon járunk el, de nitroetán helyett egyenértékű mennyiségű nitropropánt, nitrobutánt vagy nitropentánt hasznaink, a megfelelően helyettesített nitroaJkenil-trimetoxibenzolt kapjuk termékként, tehát l-(2-nitrobutén-l-il)-, l-(2-mtropentén-l-il)-, ill. l-(2-nitrohexén-l-il)-3,4,5-trimeíoxibenzolt. Hasonlóképpen ha a fenti eljárásban 3,4,5-trimetoxibenzaldehid helyett 2,3,4--trimetoxibenzaldehidet vagy 2,4,5-trimetoxifenil-benzaldehidet használunk, a megfelelően helyettesített trimetoxi-izoniérhez jutunk. Ez utóbb; helyettesítés oly módon is lehetséges, hogy nitro€:tán helyett is a fentebb említett egyéb nitroalkánokat alkalmazzuk. 2. példa: CH. 137,4 g 40-es szitafinoniságú vaspor, 2,75 g vas-(ni)-klorid-hidrát és 172 ml víz elegyéhez hozzáadunk 50 ml toluolbain oldott 96,0 g l(2-nitropropén-l-íl)-3,4,5-trimetoxibenzolt (az 1. példa szerinti eljárás termékét). Az elegyet visszacsepegő hűtő alatt forraljuk és közben. 248 ml tömény sósavat adunk cseppenként hozzá, oly sebességgel, hogy közben a reakcióelegy élénk forrásban maradjon. Miután az egész sósavat hozzáadtuk, a reakeiőelegyet hevítés, útján még néhány óra hosszat forrásban tartjuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután a lehűlt reakcióelegyhez szilikátos szűrési segédanyagot adunk és leszűrjük. A szűrőlepényt négyszer mossuk 90—90 ml benzollal. Ezután a szüredékbői különválasztjuk a szerves fázist. A vizes fázist pH-2 értékre savanyítjuk és háromszor extraibáljuk 90—90 ml benzollá!. A benzoics kivonatokat egyesítjük a • fent említett szerves oldószeres fázissal és ezt az egyesített szerves fázist négyszer extraháljuk 100—100 ml vízzel. Ezután 1 óra hosszat keverjük a szerves fázist 230 ml 10%-os nátriumhidrogénszulfitoldattal. Utána a szerves oldószeres fázist különválasztjuk, hétszer mossuk 100—100 ml vízzel, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása útján olajszerű alakban marad vissza az l-(3,4,5-trime:toxifenil)-2-p:ropanon. Hasonló módon, ha kiinduló anyagként a megfelelő l-(2-nitro-butén-l-il)-, l-(2-n;itro-pentén-l-il)vagy l-(2-'n!Í,tiro-hexéin-l-ií)-3,4,5-trimetoxibenzol vagy a megfelelő 2,3,4-trimetoxi- vagy 2,4,5-trimetoxi-ízornér — amelyeket az 1. példában leírt módon állítottunk elő, nitropropán, nitrobután vagy nitropentán alkalmazásával —• kerül felhasználásra az l-(2~nitropropén-l-il)-3,4,5-trimetoxibenzol helyett (egyenértékű mennyiségben), akkor 3 megfelelő l-(3,4.5-trimetoxifenil)~- vagy l-(2.3.4-