150265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilalanin-származékok előállítására

150.265 3 A fenti meghatározásinak megfelelő vegyületosztály más tagjaival végzett kísérletek is megerősítik, hogy a gyógyászati aktivitás a fenti képletekkel analóg L-konfigurációhoz kapcsolódik. A racém elegyek rezolválása a szintézis bármely lépésében történhet. így tehát amint a kiinduló anyagként alkalmazott ketont kondenzáltuk aminonitrillé az egyik módszer esetében, vagy hidamtoinná a másik eljárásban, már rendelkezésre áll az aszimmetrikus szenátora, tehát ettől kezdve a végtermékig bármely lépésben végrehajtható a rezolválás. A szintézis korábbi szakaszaiban végzett rezolválásina'k az az előnye, hogy a közibenső termék visszavezethető a szintézisbe, ha a kiselejtezett D-alakú közibenső terméket visszaalakítjuk a kiinduló anyagul szolgáló ketonná. Az anantiomorf alakok rezolválása a nagyszámú ismert módszer bármelyikével történhet. Így pl. eljárhatunk oly módon, hogy egyes récém vegyületeket el egykristály helyett eutektikum alakjában választunk le és ezeket könnyen szétválaszthatjuk; ilyen esetekben olykor szelektíven választhatók le az egyes alakok. Jóval előnyösebbek azonban a kémiai rezolválás szokásosabb eljárásai. E módszerek esetében diasztereométereket képezünk a racém elegyből, valamely optikailag aktív rezolválószerrel való reagál tatás útján. így pl. a vegyület kariboxilesoportjával valamely optikailag aktív bázist reagáltathatunk, esetleg az aminocsoportok pl. aeilezés útján történő megvédésével. Eljárhatunk oly módon is, hogy valamely optikailag aktív savat reagáltatunk a rezol válandó vegyület amino csoport jávai, esetleg a karboxilcsoport pl, észterezés vagy amídképződés útján történő megvédésével; a szintézis kezdeti szakaszában a nitrilt is felhasználhatjuk rezol válásra. A leírt módon képezett diasztereomérek oldhatóságának 'különbözősége lehetővé teszi az egyik alak szelektív kikristályosítását és az optikailag aktív aminosavnak az elegyből való visszanyerését. Van továbbá a rezolválásnak egy harmadik, jó gyakorlati lehetőségeiket ígérő módszere is. Ez 'i szelektív enzim-reakciókon alapuló biokémiai eljárások segítségével történik. A racém aminosavat egy aszimmetrikus oxidáz vagy de'karboxiláz enzim hatásainak tehetjük ki, amely oxidáció vagy dekarboxilezés útján elbontja az egyik alakot (rendszerint az L-konfiigurációjú alakot), míg a másik alakot érintetlenül hagyja.. Gyakorlatilag még kilátásosaibbniak ígérkezik hidrolizázenzimek alkalmazása a racém elegy valamely származékainak szelektíven az egyik alakú aminosavvá való átalakítására. így az aminosavak karboxi-észtereit vagy karboxamidjait egy észterázenzim hatásának tehetjük ki, amely szelektíven elszaippanosít ja az egyik optikai izomért, érintetlenül hagyva a másikat. Hasonlóképpen szelektíven, hidrolizáltaithatjuk az acil-vegyületeket is, amikor is az egyik optikai izomer szelektíven dezaeileződik, míg a másik változatlan marad. A gyakorlatban általában úgy jártunk el, hogy a végtermékként kapott racém aminosavat rezolváltuk, rendszerint a sav N-acilszarmazeka alakjában. Ezt kétféle módon lehet lefolytatni. Vagy a közbenső termékként kapott metoxiíenil-aminosavat acilezzük és rezolváljuk, vagy pedig a szabad racém hidroxifenil-aniinosavat acilezzük aciloxifenil-N-acilamino-savvá, és ez utóbbit rezolváljuk. A rezolválást mindkét esetben valamely optikailag aktív bázissal képezett són keresztül folytatjuk le. Ilyen bázisként pl. kinin,, bruciin, cinkonidin, cinkonin, hidroxihidridamin, mentilamin, morfin, alfa-f eniletilamin, f eniloxisnaftil-metilamin, kinidin, 1-fencilamüi, sztrichnin, valamint bázisos aminosavak, mint lizin, arginim, ' aminosav-észterek és hasonlók alkalmazhatók. Az amino-észterek optikailag aktív savakkal képezett sóinak rezolválásán alapuló, kevésbé előnyös módszer esetében savként pl. alfa-brómkámforszulfonsav, kámforsav, kámfor-lO-szulfonsav, helicin, almasav, mandulasav, mentoxiecetsav, oximetilén-kámfor, kimnsav, borkősav, 2,2'-dinitrodi féneav, diacilborkősav, diacilglutaniinsav és hasonlók alkalmazhatók. A találmány keretében előállításra kerülő vegyületek példáiként a következőket említhetjük: L-alfa-metil-m-tirozin, L-alfa-etil-m-tirozin, L-alfa-propil-m-tirozin, L-alía-butil-m-tirozm, L-alfa-metil-p-klór-m-tirozin, L-alfa-etil-p-klórHm-tirozin, L-alfa-butil-p-klór-m-tirozin, L-aif a-m etil-p-bróm-m-tirozin, L-alfa-etil-p-bróm-m-tirozm, L-alfa-butil-p-bróm-m-tirozin, L-alfa-meíil-p-íluor-m-tirozin, L-alfa-etil-p-fluor-m-tirozm, L-a.li'a-metil-p-jód-m-tirozin, L-alf a- 2*i 1 -p-j ód-m-tirozin, L-alfa-metil-p-metil-m-tirozin, L-alí'a-nietil-p-etil-m-tirczin, L-alfa-etü-p-etil-m-tirozin. L-alfa-stJl-p-metil-ni-tirozin, L-alfa-imetil-p-butil-m-tiroz,i;n, L-alia-rnetil-p-triíluormctil-rn-tirozm, L-alfa-meül-, -etil-,, -propil- vagy -butil-béta-3,4--dihidroxi-f enilalanin, L-alfa-metil-, -etil-, -propil- vagy -buíil-béta-2,3--dihidroxi-f enilalanin, L-alfa-metil-, -etil-, -propil- vagy -.butíí-4-klőr-2,3-dihid,roxi-fenilalanin, L-alfa-etil-, -metil-, -prapil- vagy -butil-béta-~4-metil-2,3-dihidroxí~f enilalanin, L-aifa-metil-. -etil-, -propil- vagy -butil-béta-4-fluor-2,3-dihidroxi-f enilalanin, L-alfa-metil-, -etil-, -propil- vagy --butil-béta-4-trifluormetil-2,3-dihidroxi-í enilalanin, L-alfa-metil-, -etil-, -propil- vagy -butil-béta-3,5-dihidroxi-f enilalanin, L-alfa-metil-. -etil-, -propil- vagy -butil-béta-4-klór-3,5-dihidroxi-f enilalanin, L-alfa-metil-, -etil-, -propil- vagy -butil-béta-4-fluor-3,5-dihidroxi-fenilailanin, L-alfa-metil-, -etil-, -propil- vagy -butil-béta-4-tr iflu ormetil-3,5-d ihidroxi -f enilalanin, L-alfa-metil-, -etil-, -propil- vagy -butil-2,5-dihidroxi-f enilalanin, L-alfa-metil-, -etil-, -propil- vagy -butil-béta-4-klór-2,5-dihidroxi-f enilalanin, L-alfa-metil-. -etil-, -propil- vagy -butil-béta--4-tr iflu ormetil-2,5-dihidroxi-f enilalanin.