150265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilalanin-származékok előállítására
2 150.265 alkalmazható gyógyszerhez jutunk. A D-izomér eltávolítása útján tehát nagymértéfcbem csökken a vegyület terápiás indexe (amelyet rendszerint a terápiás adagnak a toxikus adaggal való osztása útján kapott értékként szoktak meghatározni). Igen meglepő volt az a felismerés, hogy a vegyület gyógyászati hatásossága kizárólag az L-elakhoz kapcsolódik, bár a D-alak toxikussága éppen olyan nagy, mint az L-alaké. A toxikusság ugyanis a biológiai 'aktivitás egyik formája, és azok a vegyületek, amelyek biológiai aktivitást mutatnák, rendszerint ezzel párosultam toxikusaik is. Ebben az esetben viszont mindkét enantiomorf alak azonos mértékben toxikus, míg a gyógyászati aktivitás kizárólag az L-alak esetében, áll fenn. A találmány szerinti termékek szintézisének kiinduló anyaga egy keton-jellegű vegyület, amelynek előállítási módját az 1. ábrán bemutatott vázlatos folyamatábra szemlélteti. E kémiai folyamatábrán látható, hogy e keton-jellegű kiinduló anyagok szintézisére két általános módszer áll rendelkezésre; az első módszer esetében egy helyettesített benzaldehidből indulunk ki és ezt egy nitroalkánnal reagáltatjuk, míg a második módszer esetében egy helyettesített femilacetonitrilt Claisein-kondenzációnak vetünk alá és keton-lehasítás útján kapjuk a közbenső termékből a kívánt vegyületet. Megjegyzendő, hogy a folyamatábrán általános képletekkel jelölt kiinduló p.nyagok és ketonok közül rendszerint olyanok kerülnek felhasználásra, amelyekben a fenilgyűrű rnetoxi-esoportokkal van helyettesítve, azonban egy hidroxil-csoport is lehet a molekulában helyettesítőként, így tehát a feltüntetett általános képletekben n értéke 1, 2 vagy 3 lehet, míg m értéke 0 vagy 1. Nem ajánlatos olyan vegyületeket alkalmazni, amelyeiknek a molekulájában egynél több szabad hidroxilcsoiport van jelen, mert az ilyen vegyületek igen érzékenyek az oxidációval szemben. Megjegyzendő továbbá, hogy a vicinális dimetoxi-helyettesítők helyett egy metiléndioxi-híd is szerepelhet a molekulában, mint pl, a Piperonal esetében. Jelen lehet a fenilgyűrűben még egy további X helyettesítő is. Ez a helyettesítő hidrogénatom, halogénatom, alkil— vagy trifluormetilHosoport lehet, ha, azonban az X más, mint hidrogénatom, akkor feltétlenül para-helyzetben kell lennie a -keton-oldallánchoz viszonyítva (amelyből az aimiinosav-oldallánc kialakításra kerül). A racem .aminosavak előállítása két szokásos módszerrel történhet; e módszerek részleteit a 2. és 3. ábrán bemutatott, kémiai folyamatábrák szemléltetik. A 3. ábrán bemutatott reakciómenet csupán a szabad hidroxifeiiil-amimosavig mutatja a szintézis útját, de — amint ott a megjegyzésben említjük is — a további lépés1 , a karboxilcsoport vagy a hidroxilok észterezése ugyanúgy történhet, mint a másik eljárás esetében. A két eljárás közül előnyösebb a 2. ábrán bemutatott kémiai, folyamatábra szerinti szintézis. Ennek lényege az, hogy a kiinduló anyagként alkalmazott ketont ammónmmkarbonáttal és egy vízben oldódó cianiddal hevítjük vizes oldatban, amikor is egy hidantoin-származékot kapunk. Ezt a hidantoin-szármiazékot halogénhidrogénsav segítségével közvetlenül hidrolizálbatjuk a szabad hidroxifenil-aminosa'vvá. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a hidantoiin-gyűrűt bázis, pl. báriumhidroxid, nátriumhidroxid, vagy káliumhidroxid segítségével felihasítjuk, amikor is egy metcxifenil-aminosavat kapunk, amely azután halogénhidrogénsavval kezelve a megfelelő hidroxiíenil-amímosavvá alakul át. Alkanoillal vagy alkanoil-anihidriddel kezelve — amint a folyamatábra mutatja — a szabad 'aminosav karboxilon vagy a gyűrűbeli hidroxilokon észterezett észterszármazékaihoz juthatunk. A szintézis másik lehetséges útja esetében a kiinduló anyagként alkalmazott ketont ammóniumkioriddal és víziben oldható cianiddal kondenzálva, a megfelelő aminonitrilhez jutunk. A nitril-csoport savas hidrolízise útján először az amid, majd a szabad aminosav keletkezik, amely azután haiogénhidrogénsavval tovább kezelve a megfelelő hidr oxif enil-aniinosavat adj a. A leírt kémiai szintézis útján racem-elegy alakjában kapjuk a terméket. A találmány értelmében kívánt Diaiaktól mentes L-izomér előállítása céljából a racem-élegyet a szintézis után, vagy a szintézis valamely alkalmas szakaszában rezolválni kell. A termékek rotációs diszperzió^görbéj érnek egy hiteles D(+)-dl ihidroxifenil-a,lanin minta görbéjével és az L-izoimér ismert görbéjével való összehasonlítása útján azt találtuk, hogy az alfa-metil-béta-(3,4-dihidroxifenil)-a'la'nin D-vonalbeli balraforgató alakja — vagyis az az alak, amely kizárólagosan mutatja a gyógyászati aktivitást — az L-térbeli konfiguráció-családhoz tartozik. Az ilyen térbeli elrendezés az alábbi módon szemléltethető: OB ahol a tetraéder képviseli az aszimmetrikus alfaszénatomot. Ez a szerkezet az alábbi módon is ábrázolható: coca HJI — C —CH, I CH, y OH OH
