150242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fokozott hatású kortikoszteroid-készítmények előállítására

2 150.242 hatás elérésére az ipari fermentációk során lebontást gátló hatásúnak talált vegyületek közül a 2-metil-l,4-naf tokinon bizonyult farmakológiai szempontból a legalkalmasabbnak; ez a vegyület (menadion) kevéssé toxikus, jól összefér a kortikoszteroidokkal, jól tárolható és könnyen hozzáférhető. Ha a kortikosztaroidokat, pl. a preclnizolont, megfelelő adagolásban, 2-metil-l ,4-naftokinonnal kombináltan alkalmazzuk, a prednizolon antireumatikus és gyulladásgátló hatása kb. négyszeresére növekszik. E felismerésen alapuló találmányunk tárgyát tehát olyan eljárás képezi fokozott hatású kortikoszteroid-készítmények előállítására, amelynek lényege az, hogy a kortikoszteroidot 2-metil-l,4--naftokinonnal kombinálva alkalmazzuk az egyébként szokásos módon elkészített, elsősorban orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. A 2-metil-l,4-naftokinont e hatás biztosítása érdekében csupán viszonylag kis mennyiségben kell alkalmazni. Ez a mennyiség célszerűen a jelenlevő kortikoszteroid mennyiségének 10—50%-a lehet. A kortikoszteroidot és 2-meti-l,4-naftokinont a találmány szerinti kombinációban tartalmazó készítmények adagonkénti hatóanyagtartalmát természetesen a találmány szerinti eljárással megnövelt hatáserősségnek megfelelően kell megszabni oly módon, hogy a készítmény egy-egy adagja csupán 25—35%-át tartalmazza annak a kortik oszter oidmennyiségnek, mely 2-metil-l ,4— -naftokinon hozzáadása nélkül a kívánt mértékű hatás elérésére szükséges lenne. A találmány szerinti eljárás ugyanilyen jó eredménnyel alkalmazható egyéb kortikoszteroidok, pl. prednizon, hidrokortizon, vagy 9-alfa-fluor-16--alfa-metil-prednizolon esetében, valamint olyan kombinált készítmények esetében is, amelyek a kortikoszteroid, pl. prednizolon mellett más, a 2-metil-l ,4-naftokinOinnal egyébként összeférő hatóanyagot, pl. 3,5-dioxo-l,2-difenil-4-n-butilpirazolidimt (fentilbutazodit) is tartalmaznak. Az ilyen készítményekben is célszerűen a jelenlevő kortikoszteroid 10—50%-ának megfelelő mennyiségű 2-metil-l,4-naftokinont adunk a készítményhez, mimellett a kortikoszteroid mennyiségét e készítmény 1—1 adagjában oly módon szabjuk meg, hogy 25—35%-át alkalmazzuk annak a mennyiségnek, amely a kívánt hatás elérésére elegendő lenne, ha a kortikoszteroidot 2-metil-l ,4-naftokinon nélkül alkalmaznék. Az alábbi példák egyrészt a találmány szerinti eljárásnak megfelelően előállított kombinált készítményeiknek az egymagában alkalmazott kortikoszteroidhoz viszonyított hatásnövekedését (1—5. példa), másrészt pedig a találmány szerinti eljárás lehetséges gyakorlati kiviteli módjait (6—7. példa) szemléltetik. 1. példa: A kísérleteket négy, egyenként 6 tagú állatcsoporttal végeztük oly módon, hogy 6 családiból 4—4 csecsemőpatkányt vettünk, mindegyik csoportba egyet osztva be e 4 állat közül. Az egyes csoportok az alábbi mennyiségű hatóanyagot (prednizolon — Pr, 2-metil-l,4-inaftakinon = MNK) kapták, egy alkalommal beadott subcutan injekcióban: 1. Csoport; 0,9 mg Pr 2. „ 0,3 mg Pr 3. „ 0,3 mg Pr + 0,06 MNK 4. „ 0,3 mg Pr + 0,015 MNK. 48 óra múlva az állatokat éterrel megöltük, thymusukat kipreparáltuk, torziós mérlegen lemértük és a szerv súlyát a testsúlyra vonatkoztatva mg%-ban értékeltük. Az egyes csoportok átlagértékei a következők voltak: 1. Csoport: 112 mg% 2. „ 161 mgo/0 3. „ 94 mg% 4. „ 162 mg<y0

. A fenti kísérletet megismételtük hasonló összeállítású, de egyenkint 11 állatot tartalmazó csoportokkal is. Az ugyanilyen alapon kiértékelt átlageredmény a következő volt: 1. Csoport: 136 mg% 2. „ 194 mgo/0 3. „ 116 mgo/0 4. „ 177 mg%. A harmadik kísérletsorozatban öt, egyenkint 12 állatot tartalmazó csoportot alkalmaztunk és az egyes állatokat a következő kezelésben részesítettük (ugyancsak egyszeri se. injekció alakjában): 1. Csoport: 0,9 mg Pr 2. „ 0,3 mg Pr 3. „ 0,3 mg Pr + 0,06 mg MNK 4. „ 0,06 mg MNK 5. „ kezeletlen kontroll. Az egyes csoportokban az alábbi átlageredményeket kaptuk: 1. Csoport: 134 mg% 2. „ 179 mgo/0 3. „ 116 mgo/o 4. „ 295 mgo/0 5. „ 292 mg0/0

. Mindhárom kísérlet tehát egyértelműen mutatja, hogy a 0,3 mg prednizolont és 0,06 mg 2-metil-1,4-naftokinont kapott állatok esetében a thymusatrophia mértéke nagyobb, mint a 0,9 mg prednizolonnal 2-metil-l ,4-ffiaf tokinon nélkül kezelt állatok esetében. Kitűnik továbbá az eredményekből az is, hogy a 2-metil-l ,4-naftokinon egymagában, az itt alkalmazásra kerülő adagokban teljesen hatástalan, míg prednizolonnal kombináltan, a prednizolon 20%-ának megfelelő mennyiségben alkalmazva, a prednizolon hatását háromszorosnál jóval nagyobb mértékben fokozza. 2. példa: 80—100 g átlagos súlyú patkányokon meEékveseirtást végeztünk, majd a műtét utáni hatodik