150157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású benzilguanidin származékok előállítására
2 150.157 ká is átalakíthatók. így pl. á hidrojodidokból ezüstkloriddal való reagáltatás vagy metánok® sósavoldattal való melegítés útján hidrokloiidokat állíthatunk elő. Az (I) általános képletű benzilguanidinek és savakkal képezett addíciós sóiknak a gyógyászati alkalmazása valamilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal készített gyógyszerkészítmény alakjában történhet. E készítmények előállítása a gyógyszerészetben szokásos bármely módszerrel történhet, a készítmény alkotórészeinek összekeverése útján. Orális alkalmazásra a guanidin vegyület ill. sói finom por alakjában vagy szemesézett alakban kerülhetnek felhasználásra; e por alakú vagy szemesézett készítmények hígítószereket, továbbá diszpergáló és felületaktív szereket is tartalmazhatnak, beadásuk vízben vagy szirupban eloszlatott kanalas orvosság alakjában is történhet. Készíthetünk továbbá orális alkalmazásra kapszulákban vagy ostyatok okban kiszerelt száraz vagy nem-vizes szuszpenziót képező készítményeket, az utóbbi esetben valamely szuszpendálószer felhasználásával is; készíthetünk tablettákat, amelyek kötő- és kenőanyagokat is tartalmazhatnak; készíthetők továbbá szuszpenziók vízzel, valamilyen sziruppal vagy olajjal vagy víz-olaj emulzióval, amikor is ízesítő, tartósító, szuszpendáló, sűrítő és emulgáló adalékok is adhatók a készítményhez; a szemcsék és a tabletták bevonattal is elláthatók. Parenterális alkalmazásra a guanidin-származék ill. sói vizes vagy nemvizes injekciós oldatok alakjában kerülhetnek beadásra; az ilyen oldatok oxidációgátlószereket, tompítókat, bakteriosztatikus anyagokat, valamint az oldatot a vérrel izotóniássá tevő oldott adalékokat is tartalmazhatnak; alkalmazhatók ilyen célra vizes szuszpenziók is, amelyek szuszpenüálószereket és sűrítő adalékokat tartalmazhatnak; készíthetők injekciós oldatok közvetlenül a beadás előtt is, ilyen célra előállított steril tabletták ill. szemesézett készítmények felhasználásával; e készítmények szintén tartalmazhatnak hígítószereket, diszpergáló és felületaktív szereket, kötőanyagokat és kenőanyagokat is. Beadhatók a guanidinvegyületék és sóik végbélkúpok vagy pesszáriumok alakjában is; ezeket valamely erre alkalmas alapanyagba való bekeverés útján készíthetjük el. Az (I) általános képletnek megfelelő benzilguanidinek és savakkal képezett addíciós sóik gyógyászati adagjának nagysága számos tényezőtől, mint pl. az adott esetben alkalmazásra kerülő guanidinvegyület ill. só hatáserősségétől és toxikussági fokától, a beadás módjától és gyakoriságától, valamint a gyógyszerkészítmény elkészítési módjától függ. Az alkalmazandó adag nagysága azonban általában 5 mg és 500 mg között lehet. Folyamatos gyógyszeres kezelés céljaira a gyógyszer napi 2—3 adagban történő beadása mutatkozik általában előnyösnek. A jelen találmány körébe tartozik az (I) általános képletnek megfelelő benzilguanidineket ill. sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is; ennek az eljárásnak a lényege a hatóanyagnak valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóba való bevitele ill. békeverése. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; a hőmérsékleti adatok e példákban Celsius-fokokban vannak megadva. 1. példa: a) 12,5 g 2-brómbenzilamin, 10,0 g S-metil-izotiouróniumszuli'át és 20 ml víz elegyét egy 100 ml-es Erlenmeyer-lombikban 1 1/2 óra hosszat hevítjük vízfürdőn, elszívással felszerelt fülkéiben; eközben az elegyből metilmerkaptán távozik, amely jellegzetes szagáról könnyen felismerhető. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és 100 ml etilalkohollal hígítjuk. Színtelen szilárd termék válik ki, ezt elkülönítjük és etilalkohollal mossuk. A kapott szilárd termék 230—232°-on olvad; vízből történő étkristályosítás után az olvadáspont 247—248°. A termék összetétele pontosan 2-hrómbenzilguanidinszulfátnak felel meg. b) 14,0 g 2-brómbenzilamin, 10,0 g S-metiltiouróniumszulíát és 30 ml víz elegyét kb. 1/2 óra hosszat melegítjük vízfürdőn, miközben metilmerkaptán fejlődik az elegyből. Fehér szilárd termék alakjában válik ki a 2-brőmbenzilguariidinszulíát; ezt elkülönítjük, etilalkohollal és éterrel mossuk, majd vízből átkristályosítjuk. Az így kapott termék olvadáspontja 244—246°. 2_3. példa: Az alábbi táblázatban felsorolt vegyületeket az 1. példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő: Példa sorsz. Kristályosítási oldószer Op. 2. 3. Cl szulfát forró víz 237—240° N02 szulfát etanol/víz 225—228° 4. példa: 0,555 g súlyú tablettákat készítünk N-2-brómbenzil guanidin-szulfátból, oly módon, hogy 0,25 g hatóanyaghoz, amelyet finom por alakjában alkalmazunk, 0,25 tejcukrot és 0,05 g keményítőt keverünk, a keveréket alkohollal vagy alkoholos polivinilpirrolidonnal, vagy pedig alkohol és víz 1 :1 arányú elegyével szemesésítjük, a kapott szemcséket 40° hőmérsékleten megszárítjuk, kenőanyagként 0,005 g magnéziumsztearátot adunk hozzá és ezt a keveréket tablettává sajtoljuk. 5. példa: 0,505 g súlyú tablettákat készítünk N-2-brómbenzilguanidin-szulfátból, oly módon, hogy tablettánként 0,5 g hatóanyagot finom por alakjában alkohol és víz 1:1 arányú elegyével szemcsésítjük, kenőanyagként 0,005 g miagnéziumsztearátot adunk hozzá és a keveréket közvetlenül tablettákká sajtoljuk.
