150136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagyhatású diuretikus gyógyszerkészítmények előállítására
150.136 7 IB. példa: A 15. példában leírt .módon járunk el, a kiinduló anyagokat azonban 0,1 mólos mennyiségekben alkalmazzuk. 90%-os termelési hányaddal kapjuk a 2^metil-3-(2,2,2-trifluoretil-tiometil)-6-klór-7-szuliamil-3,4-dihidro-l,2,4~benzotiadiazin-l,l-dioxidot. 17. példa: A 17. példában leírthoz hasonló módon járunk •el, kiinduló anyagként azonban az ott említett vegyület helyett egyéb 3-(2,2,2-trifluoretil-tiometil)-6-helyettesített-7-szulfamil-3,4-diihidro-l,2,4-benzotiadiázin-1,1-dioxidokat alkalmazunk (a .mégfelelő 6-klór-vegyület helyett). Egyszerűség kedvéért és a kísérleti részletek felesleges ismétlésének elkerülésére az alábbiakban csupán felsoroljuk ezeket az alkalmazott vegyületeket. Mindegyik esetben a leírt eljárás eredményeképpen a megfelelő 2-metil-vegyületet kapjuk termékként, lényegileg a 11. példában.'megadotthoz hasonló nagyságrendű termelési hányaddal: 3-(2,2,2-trifluoretil -3,4-dihidro-l,2,4 3-(2,2,2-trifkioretil-3,4-dihidro-l,2,4-3-(2,2,2-trifluoreülaim.il-3,4-dihidro-3-(2.2,2-trifluoretil „,-3,4-dihidro-l,2,4 '3-(2,2,2--triflu.oretilamil-3,4-dihidix> 3-(2,.2,2-trifluoretii amil-3,4-dihidro •tioi metil)-6-bróm-7-szulf.aniil-benzotiadiazi,n-l,l-dioxid. tiometil)-6-meíil-7-szulfamil-benzotiadiazin-l,l-dioxid, tio! meiil)-6-(n-propil)-7-szulf-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxíd, -üo: meti])-6-et.oxi-7-szulfa.mil•-benzotiadiazin-l.l-dioxid, •tiometil)-6-izopropoxi-7-szulf~ •l,.2,4~,benzotiadiazin-l,l~dioxid, tioi metil)-6-trif]uoirmetil-7-szulf~ •l,2»4-benzoliadiazin-l,l~dioxid. 13, példa: 4,25 g (0,01 mól) 3-(2,2,2-trifluoretil-tiometil)-6-klór~7-szulfamil-3,4-di-hidro-l,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxidot és 0,65 g (0,012 mól) nátriummetilátot 10 ml N,N-dimetilformamidban oldunk és az oldathoz élénk keverés közben, csepp énként, 20 perc alatt 1,48 g (0,012 mól) n-propilbromid (1-brómpropán) 5 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá. E művelet befejezte után a kapott reakcióelegyet még 5V2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd az elegyet gyorsan becsepegtetjük 400 ml jeges vízbe, ez utóbbit élénken keverve a beesepegtetés folyamán. A képződött fehér, szilárd csapadékot szívószűrővel elkülönítjük, hideg vízzel alaposan mossuk, majd vákuumban, foszforpentoxid felett, 25 C° hőmérsékleten kb. 16 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 3,5 g 2-(n-propil)-3-(2,2,2-trifluoretil-tiometil)-6-klőr-7-szulf.amil-3,4-dihidro-l,2,4-~benzotiadiazin-l,l-dioxidot .kapunk (az elméleti hozam 75%-a), amely metilénkloridból történő átkristályosítás után 184—185 C°-o.n olvad. Ha e terméket ugyanilyen anyagú azonosított mintával keverjük, az olvadáspont nem csökken. 19. példa: A 18. példában leírthoz hasonló módon járunk >el, de az ott említett n-propilbromid helyett 1,71 g (0,011 mól) etiljodidot alkalmazunk, a nátriummetilátból pedig; 0,61 g (0,011 mól) mennyiséget veszünk. Ily módon 3,6 g 2-etil-3-(2,2,2-trifluor-tiometil)-6-klór-7HSzulfamil-3,4-dihidro-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxidot kapunk (az elméleti hozam 80%-a), amely metilénkloridból történő átkristályosítás után 186—188 C°-on olvad. Az előző példához hasonlóan, ebben az esetben sem tapasztalunk olvadáspointesökkenést, ha a példa szerinti eljárás termékét más úton előállított, anososított anyagmintával keverjük. 20. példa: A 11. példában leírthoz hasonló módon járunk el, bázisos kondenzálószerként azonban az ott említett nátriumhidrid helyett litiumhidridet vagy nátriumamidot, vagy pedig kálcíum-terc.-butöxidot alkalmazunk. Mindegyik esetben a 11. példában megadotthoz hasonló eredményeket érünk el. 21. példa: A 11. példában leírthoz hasonló módon járunk el, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 3-(2,2,2-trifluoretil-tiométil)-6-klór-7^zulfaornil-3,4--dihidro-l,2,4-beniZ.otiadiazín-l,l-Hdi.oxid helyett e vegyület előre elkészített nátriumsójából, tehát 2-ffiätrium-3-<2,2,2-trjfluore#:i-tiometil)-6-klói--7-szulfam il-3,4-dihidro-l, 2,4-b-en.zo.tiadiazi.n-l,l-dioxidból indulunk ki; e sóból 4,52 g (0,01 mól) mennyiséget oldunk 35 ml vízmentes N,N-dimetilformamidba.n, a továbbiakban pedig a 11. példa szerinti módon járunk el, tehát ehhez az oldathoz adjuk a metiljodid N,N-dimetilformamiddal készített oldatát, élénk keverés közben. Ebben az esetben is a 11. példa szerintivel azonos terméket kapunk, lényegileg ugyanolyan termelési, hányaddal. Ha hasonló módon, de a megfelelő lítium- ill. káliumső, tehát a 2-litiüm-3-(2,2,2-triiluoretil-tiometil)-.6-klór-7-szulfamilr-3,4^diihidr o-1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxid és a 2-kálium-3-(2,2,2-trifluoretil-t,iometil)-6-klór-7-szulifal mil-3,4-dihidro-l,2,4--bemzotiadiazin-l,l-dioxid kiinduló anyagként való alkalmazásával (a "fentebb említett 2-.nátrium-3--(2,21 ,2-tri.fluoretil-tio.metil)-6-kliói-7-szulfamil-3.4--dihidro-l,2,4-benzoti.adiazin-l,l-dioxid helyett) szintén ugyanehhez a 11. példa szerinti termékhez jutunk, lényegileg ugyanolyan nagyságrendű termelési hányaddal. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az alábbi (I) általános képletű, a 6--helyzetben helyettesített 3-(l,l,l-trifluoretil)-tiome!til-7-szullf.amil-3,4-dihidrobenzo-l.l-dioxo-l-tia-2,4-diazinoknak, valamint e vegyületek nemtoxikus sóinak az előállítására H1 HH0 2 i a. (1)
