150116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-nor-tesztoszteron-hemiacetálok és ezek észterei előállítására

2 150.116 a hatóanyagból, ugyancsak egyetlen injekcióban, míg az ellenőrző csoport állatai 3 mg 19-nor~ -tesztoszteron-fenilpropionátot'- kaptak olajos oldatban, egyetlen injekcióiban. 10—10 állatot mindegyik csoportból 1, 2, 3, 4 és 8 hét múlva (az injekció beadása után) leöltünk és meghatároztuk a felboncolt állatokban a levator ani átlagos súlyát, ez szolgált a vizsgált szteroid-vegyület anaboliás. hatásának mértéke^ ként. s> Az; alábbi táblázat adatai mutatják az említett átlagsúlyt mg-ban, bizonyítva, hogy a 19-nor-tesztoszteron-klorál-hemiacetál-furanát (alacsonyabb- olvadáspontú alak) nagyobb mértékben elnyújtott hatással rendelkezik, mint a 19-nor-tesztoszteron-fenilpropionát. Táblázait A levatori ani súlya (mg) 1 hét 19-nor-tesztoszíteron-fenilpropionát 3 mg, olajban 19-nor-tesztosz!teron-klorál-hemiacetál-furain:át (alacsonyabb olvadáspontú alak) 3 mg, olajban ugyanaz az anyag, 3 mg, vizes szuszpenzióban (10 mikron nagyságrendű szemcsék) 27,7 26,9 29,3 2 hét 4 hét után 35,5 43,9 40,2 8 hét 19,7 18,1 49,9 31,5 29,2 25,4 Emellett az állatkísérletekben kitűnt az is, hogy a 19-nor-tesztoszteron anaboliás hatása és antrogén hatása közötti vis;zony bizonyos hemiacetálok és heniiacetál-észterek esetében igen kívánatos irányú változást mutat. így pl. a 19Hnor-tesztoszíteiron4vlorál-hemia,cetál-acetát (magasabb olvadáspontú alak) anaboliás hatása ugyanakkora, mint a 19-n or-t észt oszt er on-fenílpropionáté, míg e hemiacetál^acetát androgen hatása csupán 60%-a a 19-nor-tesztoszteron-fenilpropionáténak, így tehát a 19-nor-tesztos:ztero;n-klorál-hemiacetál-acetát különösein alkalmas sebészeti betegek kezelésére lábadozási idejük megrövidítése céljából; e célra is'meretes módon az a kívánatos, hogy a felhasznált gyógyszer androgen hatása lehetőleg csekély legyen. A találmány szerinti eljárás során a íg^nor-tesiztiosztetron valamely oly alifás aldehiddel hozzuk reakcióba, amely helyettesítőként egy vagy több halogénatomot, aromás-csoportot (a fenoxicsoportot is beleértve), vagy heterociklusos csoportot tartalmaz; felhasználhatjuk e .reakcióhoz az említett aldehid valamely reakcióképes származékát is. Az így kapott hemiaeetált — az egyik vagy mindkét sztereoizomér alakjában — elkülönítjük és tisztítjuk, vagy pedig, ha észtert akarunk előállítani, akkor az említett reakcióban kapott hemiacetált tovább reagáltatjuk valamely olyan acilezöszerrel. amely a hemiacetál é-.zterezésére felhasználni kívánt sav aeilcsoportját tartalmazza; ezután a kapott hemiacetál észtert — egyik vagy mindkét SKtereoizomér alakjában — elkülönítjük és tisztítjuk: eljárhatunk oly módon is, hogy a szabad hemiacetálból a sztereoizomér alakokat különválasztjuk és ezeket külön-külön észterezzük. A reakciót a reagálóanyagok híg oldatában folytathatjuk le, pl. oly módon, hogy a 19-nor-tesztoszteríC-nt valamely' alkalmas oldószerben oldjuk és azután hozzáadjuk az aldehidet; felhasználhatjuk oldószerként magát az aldehidet is; ezután a reakcióelegyet megfelelő hőmérsékleten állni hagyjuk, á kívánt reakció teljes végbemenésére szükséges ideig. Ha a hőmérséklet 20 CD körül van, akkor a reakció néhány óra alatt, vagy éjjelen át végbemegy. Oldószerként erre a célra pl. benzol, toluol, éter, dioxán, piridin vagy hasonlók alkalmazhatók. Az aldehidek és alkoholok —^ amint ez jól ismeretes — megfelelő körülmények között úgy reagáltathatok egymással, hogy acetálok vagy hemiacetálok képződjenek nagy termelési hányaddal; a találmány szerinti eljárásban számos különböző aldehid felhasználható. Ismeretes továbbá az is, hogy egyes aldehidek vízzel hidrátokká alakulnak át; ez a reakció analóg az acetálok vagy hemiacetálok képződésére vezető reakciókbal, így tehát a hidrátok képzésére képes aldehidek rendszerint acetálok vagy hemiacetálok képzésére is képesek. Különösen alkalmasak a találnrány szerinti eljárásban történő felhasználás céljaira a klorál, bromál. fluorál és egyéb halogénezett alifás aldehidek, mint pl. a butilklorál (alfa, alfa, béta-triklór^butiraldehid), valamint aromás vagy heterociklusos csoportokkal helyettesített alifás aldehidek, mint pl. a fenoxiaeetaldehid és a piridinaldehid. A találmány szerinti eljárás során az aldehidet egyenértékű mennyiségben vagy feleslegben adhatjuk a 19^nor-tesztoszteronhoz. Felhasználhatjuk az aldehidet valamely reakcióképes származéka alakjában is, erre a célra különösen a hidrátok alkalmasak. így pl. igen jól használhatók klorál, bromál vagy fluorál helyett a klorálhidrát. bromálhidrát vagy fluorálhidrát is. Ha a reakciót a fent leírt módon folytatjuk le, a 19-nor~tesztosztero!n némi rázás után rendszerint feloldódik a reakciőelegyben. A képződött hemiacetál vagy lecsapódik a reakció folyamán, vagy a reakció befejezése után csapható le oly módon, hogy a reakcióelegyhez, valamely olyan alkotórészt adunk, amely a reakciótermék oldhatóságát az elegyben csökkenti.