150116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-nor-tesztoszteron-hemiacetálok és ezek észterei előállítására
150.116 3 Ha a reakció során a hemiacetál két lehetséges sztereoizomér-alakjának egyike képződik túlnyomó hozammal, akkor a másik sztereoizomér-alak jelenlevő kisebb mennyisége rendszerint elvész, amikor a hemiacetólt lecsapjuk a reakcióelegyből; az így kapott nyers hemiacetál azután egyszerű kristályosítással könnyen tisztítható. Ha azonban a reakció során mind a két sztereoizamér-alak számottevő' hozammal képződik, ezeket elválaszthatjuk egymástól, pl. a nyers hemiacetál megfelelő oldószerből vagy oldószer elegyből történő többszöri egymásutáni kristályosítása útján; ilyenkor végülis a két sztereoízomér alak egyikét kapjuk meg elkülönítve, míg a másikat kívánt esetben az anyalúgok bepárlása és a bepár lási maradék tisztítása útján nyerhetjük ki. Egyes esetekben a kapott származék tisztítása vagy a két sztereoizomér-alak szétválasztása megkönnyíthető, ha a heniiacetál-csoporrban jelenlevő szabad hidroxilcsoportokat észterezzük a kristályosítás előtt, mert az észterek sok esetben könnyebben kristályosíthatok, mint a megfelelő szabad hetniacetálok. Egyes észterek emellett gyógyászati szempontból különösen előnyös tulajdonságokat mutatnak, minthogy a szóban forgó szteroidvegyület fiziológiai hatásának gyakorlati értékesíthetősége sok esetben függ a vegyület beadási módjától is. Így pl. a berniacetál-osopoirt szabad hidroxiljának észterezése útján vízben kevéssé oldódó észtereket nyerhetünk, amelyek — a fentebb mondottek értelmében — különösen előnyösek a protrahált hatás szempontjaiból. Másrészt viszont, ha a hemiacetál-csoport szabad hidroxilját pl. aminosavakkal vagy a borastyánfcőisav egyik karfooxilcsoportjávaí észterezzük, oly észtereket kapunk, amelyekből vízben különösen jól oldódó sókat képezhetünk, e célra alkalmas savaik vagy bázisok segítségével. A találmány szerinti eljárással előállítható hemiacetál-^ásziterekben sav-csoportként előnyösen forrml-, acetil-, propionil-, butiril-, izo'butiríl-, cíklopentil-propionil-, fenilpropionäl-, furoil-, önantil-, glicil-, szukcinil-, glutaríl- vagy hasonló csoportok szerepelhetnek. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: 10-nor-tesztosztaroH-l ?-klaréíl-hc«TÍacetál (magasabb olvadáspontú alak). 2,7 g lO-nor-tesztoszteront hozzáadunk 1,7 g vízmentes klorál 10 ml vízimentes benzollal készített oldatához. Néhány perc múlva tiszta oldatot kapunk, majd kb. 10 perc múlva az oldat teljesen megszilárdul. További 10 perces állás után a szilárd anyagot leszűrjük, majd kevés benzollal és petroléterrel mossuk. Szobahőmérsékleten történő szárítás után 3,8 g mennyiségben kapjuk a kívánt terméket. Etilacetátból történő ákrístályosítés után a termék olvadáspontja 184— 186 C°. A termék ibolyántúli színképe 240 milliroikronnál mutat maximumot {etanolban), £=• 17 400. Elemzési adatok: számított értékek: C 56.95: H 6 45; Cl 25,22 talált értékek- C 57.19- i-I 6.52; Cl 25.?2 2. példa: 19-nor-tesztos:zteron-17^klorál-hemiacetál (magasabb olvadáspontú alak). 6,5 g 19-nor-tiesztoszteront feloldunk 26 ml vízmentes klorálban. és az elegyet rázzuk. Két perc múlva egy szilárd anyag kezd kiválni; további 15 perces rázás után a kivált anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrőn maradt szilárd terméket benzollal mossuk, maid megszárítjuk. Az így kapott termék azonos az 1. példa szerinti módon kapottal. 3. példa: 19-nor-tesztosizteroin-17-klo!rál-h!emiacetál-aicetá't (magasabb olvadáspontú alak). 2,0 g 19-nor-tesztoszteron-l 7-klo'rál-hemiacet ál t feloldunk 6 ml vízimentes, piridin és 6 ml ecetsavanhidrid elegy ében. Az elegyet szobahőmérsékleten 17 óra hosszait állni hagyjuk, majd vízfürdőn szirupsűrűségre bepároljuk. A maradékot 96%-os: etanolban melegítve feloldjuk, majd jégszekrénybein állni hagyjuk, a levált kristályokat szűréssel elkülönítjük, kevés, 96%-os etanollal mossuk, majd szobahőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 1,1 g mennyiségben kapjuk a kívánt terméket. 96%-os •stanoliból történő átkristályosítás után a termék olvadáspontja 150—151 C°. A termék ibolyántúli színképe 239 millirnikronnál mutat maximumot (etanolban), fi = 17 400.' Elemzési adatok: számított értékek: C 56,97; H 6,30; Cl 22,93 talált értékek: C 56,96: H 6,56; Cl 22,63 Ha a fenti eljárásnál ecetsavanhidrid helyett propionsavanhidridet alkalmazunk, a 19-nor-tesztoszteron-17-klorál-herniacetái-propionáthoi z jutunk, amelynek olvadáspontja 102—104 C°, ibolyántúli színképe 239 millimikronnál. mutat maximumot; £ =16 800. 4. példa: ig-nor-tesztosziteron-kjorál-hemiacetál-iZiObutirát. 6,3 g 19-.noír-tes25tos;zteron-kloTál-hemiacetált — amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő — .15 ml piridinben olduinik. Az oldatot —20 C° hőmérsékletre lehűtjük, majd nitrogén-légkörben cseppenként hozzáadunk 3 g izovajsavklorídot. A reakcióelegyet 15 percig keverjük —20 C° hőmérsékleten, majd -f-2 C° hőmérsékletű hűtőszekrénybe helyezzük és 2 napig ott hagyjuk. Ezután 100 ml éter és 100 ml etilacetát elegyét adjuk a reakcióelegyhez, maid a szerves fázist különválasztjuk és 2 X 50 ml 2 n kénsavoldattel, majd egyszer vízzel, utána kétszer 50—50 ml 2 n náuriumbJdroxidoldaittal, végül ismét vízzel extraháljuk. Utána a szerves fázist nátriumszultáton szárítjuk, vákuum alatt szárazra bepároljuk és a kapott olajszerű maradékot 8!0%-os metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott kristályos termék 1 mól kristály-metanolt tartalmaz; olvadáspontja 85—87 Cc . Ibolyántúli színképe 239 millimikronnál mutat maximumot ( s — 16 900).
