150074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású benzilguanidin származékok előállítására
4 150.074 A kezdetben önmagától felmelegedő elegyet 15 percig hevítjük visiszacsepegő hűtő alatt. Ekkor további 2,3 g nietiljodidot adunk a reakcióelegyhez és a percig »melegítjük az elegyet. Utána a metiljodid feleslegét ledesztilárjuk. Az elegy lehűtése után étert adunk hozzá, aminek hatására kiválik a N-S-ibrómíbenzíil-N'^etil-S-nietilizotiokarbamid-hidrojodid, amely 145—146°-on olvad. 2,0 g fenti termékeit 10 ml etanollal és 7,5 ml vizes; 40%-os niötilarninnal 4V2 óra hosszat forralunk visszacsepegő hűtő alatt. Eközben metilmerkaptán képződik. Az oldatot ezután vákuum alatt szárazra bepároljuk és a maradékot n-propanolból és éterből kristályosítjuk; az így kapott N-2-brom,benzil^N'-etil l-N'%metilguanidin-hidrojodid 137,5—L38,5°-on olvad. 13. példa: 10 ml vizes 35%-os metilamin és 10 ml etanol elegyéhez 6,62 g 2-klór.benzil-izotioeianátot adunk. Az elegy magától felmelegszik, majd a reakció ellanyhulásia után vízfürdőn még 5 percig melegítjük az elegyet. Ezután vákuumban a kristályosodás bekövetkezéséig bepakoljuk, majd lehűtjük az elegyet, a kivált szilárd termieket kiszűrjük és vizes etanollal mossuk. Az így kapott N-2--klórbenzil-N'-metiltiokarbamid 118—121°-on olvad. 7,55 g fenti módon kapott N-2-klórbenzií-N'^metíltiokarbarnidot a 12. példában leírt módon N-2-Jklórben.zil-N',S-dimfstil-izotioka;ribaimid-hidro-jodiddá alakítunk át, majd e termékből 3,56 g-ot 10 ml metanolos 5'0%-os dimetilam in-oldattal 8 óra hosszat forralunk visszacsiepegŐ hűtő alatt. Eközben metitmerkaptán képződik. Az oldatot ezután vákuum alatt szárazra pároljuk be, a maradékot nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a kivált olajat benzol és éter elegy ével extrahálj uk. A kivonathoz feleslegben levő mennyiségű borostyánkősav etanolos oldatát adjuk, amikor is a kiváló olajszerű termék lassan kikristályosodik. Ezt a terméket n-propanol'ból és éterből többször átíkristályosítva kapjuk a tiszta N-2-iklórbeínzil-N',N"-trimetilguanidin-hidrogénszukcínátot, amely 112—114°-on olvad. 14. példa: 21.6 g N-benzil-N'-etiitiokarbamidot 10 ml etanolban szuszpendálunk és 25 ml rnetiljodidot adunk hozzá visszacsepegő hűtő alatt, a reakció folytán fejlődd hő az elegyet gyenge forrásig hevíti. Ezután a reakcióelegyet 25 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuum alatt bepároljuk, amikor is kikristályosodik a 123— 124°-on olvadó N-benzil-N'-etil-S-metilizotiokarbamid-hidro jodid. E termék egy részét bázissá, majd ezt savanyú oxaláttá alakítjuk át, ez utóbbi 97—39°-on olvad. 2,98 g fenti sót 25 ml metanolos, 40 súly/tf.%os metilamin-oldat és 15 ml víz hozzáadásával 5 óráig forralunk visszacsepegő h.'ító alatt. Az oldatot ezután vákuum alatt szárazra pároljuk be és a maradékot híg sósavban oldjuk, majd az oldatot a jelenlevő kis mennyiségű nem-bázisos jellegű anyag eltávolítása céljából éterrel mossuk. A savas oldatot ezután nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és a kivált olajat éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot szárazra pároljuk be és oxálsav n-pro pan óllal készített oldatát adjuk hozzá, majd étert adunk az, elegyhez. Kristályos alakban N-benzil-N'-etil-N"-meülguanidin-hidrogénoxalát válik ki, op. 162—163°. 15. példa: 15 ml n-propilamin 20 ml n-propanollal készített oldatához lassan hozzáadunk 14,9 g benzilízotiocianátot, miközben a reakcióelegyet az exotenm reakció mérséklése céljából vízzel hűtjük. A kapott oldatot azután szobahőmérsékleten 20 percig állni hagyjuk, majd vákuum alatt szárazra pároljuk be, és a maradékot benzol és 60—80° forrpontú könnyűbenzin elegyéből kristályosítjuk. Az így kapott N-benzil-N'-n-propiltioikarbamid 93—94°-on olvad. 16,5 g N-beinzil-N'-N-propiltiokarbamidot hozzáadunk 20 ml metiljodídhoz, amelyben az gyenge melegedés közben oldódik. Az oldatot fél óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd' vákuum alatt szárazra bepároljuk; a maradék éter alatt állva lassan kikristályosodik. Ily módon 71—76°-on olvadó nyers N-benzil-S-metil-N'-n-prcpil-izoüokarbamidhidrojodidot kapunk, amelyet nem tisztítunk továfoíb. 3,5 g fenti hidrojodidot 20 ml metanolos 40%-os metilaminoldattal 5V2 óra hosszat forralunk vissza csepegő hűtő alatt. A kapott oldatot vákuum alatt szárazra bepároljuk, a maradékot híg sósavban oldjuk, az oldatot éterrel mossuk, majd nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és a kiváló olajat éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot vákuum alatt szárazra bepároljuk, majd n-propanolos oxálsavoldatot, ezt követően pedig etilacetátot és étert adunk hozzá. Kristályos alakban kiválik az N-benzil-N'-m.etil-N"-n-propilg1 ,ianidin-hidrogénoxalát, amelynek olvadáspontja 158,5—159,5°. 16. példa: 0,555 g súlyú tablettákat készítünk N-2-klórbenzil-N',N"-dirnetilguanidin-szulfátból, oly módon, hogy 0,25 g hatóanyaghoz, amelyet finom por alakjában alkalmazunk, 0,25 g tejcukrot és 0,05 g keményítőt keverünk, a keveréket alkohollal vagy alkoholos polivinilpirrolidonnal, vagy pedig alkohol és víz 1 : 1 arányú elegyével szerncsésítjük, a kapott szemcséket 40° hőmérsékleten megszárítjuk, kenőanyagként 0,005 g magnéziumsztearátot adunk hozzá és ezt a keveréket tablettává sajtoljuk. 17. példa: 0,505 g súlyú tablettákat készítünk N-2-klórbenzil-N',N"-dimetilguanidin-szuMátból, oly módon, hogy tablettánként 0,5 g hatóanyagot finom por alakjában alkohol és víz: 1 : 1 arányú elegyével szernesésítünk, kenőanyagként 0,005 g magnéziumsztearátot adunk hozzá és a keveréket közvetlenül tablettákká sajtoljuk.
