150067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaternér ammóniumvegyületek és ezekből készült gyógyszerek előállítására
150.067 3 lent, előállíthatók továbbá oly módon is, .hogy valamely R-W-CH2 -CH 2 -NH-CH 2 -L képletű szekundér amint valamely alfa,omega-diszubsztituált butámnál, pentánnal vagy 3-oxapentánnal (ezek a vegyületek a Z-XY-Z képlettel jellemezhetők) reagáltatunk. Ez utóbbi vegyületek példáiként a következők említhetők: 1,4-dibrómbután, 1,4-diklórbután, 1,4-dimetilszulfoniloxibután, 1,4-di-p-toluol-szulfoniloxibután, 1,5-di-p-toluolszulfoniloxipentán, l-.bró<m-4-klórbután és 1,5-di-p-toluolszulf oniloxi-3-öxapentán.. Ä reakció valamely savlekötőszer (pl. a fentebb említett ilyen vegyületek) jelenlétében folytatható le, oldószer nélkül, vagy valamely oldószer, mint pl. izobutanol vagy benzol és etanol elegye jelenlétében történő hevítés útján. A reakció során közbenső termékként az H-W-CH2-CH 2 -N(XY-Z)CH 2 -L képletű tercier amin képződik, így tehát a reakció ennek az aminnak a képződésével és annak egyidejű átrendeződésével megy végbe. Ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R amino- vagy metilamino-csoportot hordozó fenilgyűrű, akkor a fentebb leírt előállítási módszereket oly módon kell módosítani, hogy az amino-csoportot valamely G-csoporttal, mint pl. acil-, alkoxikarbotnil- vagy szulfonsavészter-osoporttal védjük meg az előállítási eljárás reakciói során. Ilyen esetekben tehát az R csoport valamely NHG-fenil- vagy NCH3G-fenil-csoportnak felel meg (az amino- vagy míiil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport helyett) és ebből oly módon kapjuk meg a kívánt, amino-, ill. metilamino-csoporttal helyettesített fenllgyűrűt, hogy a kvaternér amtnónlumjvegyület képzése után a G védőcsoportot hidrolízis útján eltávolítjuk. A fentebb leírt reakciók útján előállított sót — akár az, előállítási reakciók során, akár ezt követően — cserebonilás útján valamely más anion sójává alakíthatj'uk át; ezt a cserebomlási reakciót pl. oldatban vagy anioncserélő oszlopon folytathatjuk le. Ez a művelet főleg olyan esetekben lehet szükséges, amikor valamely vízben kevéssé oldódó sót kívánunk előállítani, vagy pedig valamely olyan alfa,0)mega-diszubsztituájt Z-XY-Z vegyületet állítunk elő, amelyben a két Z csoport egymástól különböző. Az (I) általános képletű kationt tartalmazó vegyületek felhasználása bármily orális alkalmazásra szolgáló szilárd gyógyszerkészítmény alakiában történhet; az ilyen készítmények bármely szokásos módszerrel elkészíthetők. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó készítmények elkészíthetők pl. finom porok vagy szemcsék alakjában, amelyek hígító- és diszpergálószereket, valamint felületaktív anyagokat is tartalmazhatnak; ezek a készítmények alkalmazhatók. vízben vagy szirupban, ún. kanalas orvosság alakjában; kiszerelhetők az ilyen készítmények kapszulákban vagy ostyatokokban, száraz állapotban vagy nemvizes szuszpenziók alakjában; e készítmények szuszpendálószereket is tartalmazhatnak; készíthetünk tablettákat is, adott esetben kötőanyagok és kenőanyagok felhasználásával; kiszerelhetők a találmány szerinti hatóanyagok vízzel, sziruppal, olajjal vagy víz-olaj emulzióval készített szuszpenziók alakjában is, amelyekhez ízesítő, tartósító, szwszpendáló, sűrítő és/vagy emulgáló adalékokat is adhatunk; történhet azonban a találmány szerinti hatóanyag beadása a parazita gazdaállatának táplálékához kevert alakban is. A szemcsék és tabletták bevonattal is elláthatók. A jelen találmány körébe tartozik tehát az olyan orális alkalmazásira szolgáló szilárd gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is, amelyek hatóanyagként valamely (I) képletű kationt tartalmazó kvaternér ammóniumvegyületből ós • valamely erre alkalmas vivőanyagból állnak; az ilyen készítmények előállítása a találmány értelmében az (I) képletű kationt tartalmazó kvaternér ammóniumvegyületnek a gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagban történő eloszlatása útján történik. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmánynak s az igénypontokban meghatározott köre egyáltalán nem korlátozódik ezekre a példákra. A példákban az összes hőmérsékleti adatok Celsiusfokokban vannak 'megadva. 1, példa: 139 g p-nitrofenol, 259 g 1,4-dibrómbután, 40 ml izopropanol és 1 liter víz elegyét keverés közben visszacsepegő hűtő alatt hevítjük, miközben lassan, 3 óra alatt 34 g nátriumhidroxid 300 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Az el egyet ezután még további 3 óra hosszat keverjük. Lehűlés után a vizes réteget különválasztjuk és éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázisokat háromszor mossuk 2 n nátriumhidroxidoldattal, a reagáiatlan p-nitrofenol eltávolítása céljából. Az éteres oldatot ezután vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztillálva kapjuk az l-bróm-4-p-nitrofenoxibutánt, amely 0,06 mm Hg-oszlop nyomás alatt 144—146° hőmérsékleten desztillál át. 62 g l-bróm-4-p-nitrofenoxibutánt feloldunk 154 g dimetilaminból készített 33 súly%-os eta» nolos oldatban és ezt az oldatot 6 óra hosszat hevítjük autoklávban 80° hőmérsékleten- A kapott reakció elég vet vízfürdőn bepároljuk. A ma-' radékot feleslegben levő 'mennyiségű 4 n sósavoldatban oldjuk és a nem-bázisos melléktermékeket éterrel való kioldás útján eltávolítjuk. A savas réteghez feleslegben levő 'mennyiségű ammóniát adunk, amikor is olajszerű termék válik ki, amelyet éterrel extrahálunk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat 4 n sósavoldat feleslegében ismét feloldjuk és az oldatot vákuum alatt bepároljuk. A maradékot metanolból kétszer átkristályosítva kapjuk az l-diroetilamino-4-pTnitrofenoxibután-hidrokloridot, amely í73°-on olvad. A tiszta bázipt ammóniafelieslegének hozzáadása útján nyerjük; ezt éterrel elkülönítve sárga, olajszerű terméket kapunk, amely azután megszilárdul, olvadáspontja 20°. 5 g ilyen bázist 10 ml acetonban oldunk és ar oldathoz 4 g benzilbromidot adunk. A keverék magától felmelegszik; 30 percig tovább hevítjük visszacsepegő hűtő alatt. Lehűlés után rövid idő alatt kristályos, szilárd termék válik ki. Ezt elkülönítjük és izopropanolból átkristályosítjuk:
