150020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
150.Ü..0 5 ml vízzel mossuk. A 2-{p-tolil-szulfonamido)-5--klórbenzofenon nátriumsóját vákuumban 80°-o« megszárítjuk, amikor is 348,5 g krémszínű por képződik. Dimetilformamid és kloroform elegyében való átkristályosítás után 298—299°-on olvadó sárgás tűket alkot. A fent leírt nátriumsó egy részét forró 0,2 n nátriumhidroxidban oldjuk. Az oldatot hűtjük, leszűrjük és hígított*sósavval magsavanyííjuk. A csapadékot megszilárdulás után leszűrjük, vízzel mossuk, etanolban átkristályosítjuk. Csaknem kvantitatív kitermeléssel 2~{p-tolilszulfo>iia, niido)-5--klórbenzofenon tűk képződnek, olvadáspont 120— 121°. 15,5 g (0,0413 mol) 2-(p-tolilszulfoinamido)-5--klórbenzofenon 200 ml toluollal készített oldatát 50 ml toluol ledesztillálásával szárítjuk. Az oldatot 65°-ra hűtjük és 11,5 ml oly oldatot adunk hozzá, mely 100 ml metanolban oldva 10 g nátriumot tartalmaz. A halványsárga oldatból a krémszínű nátriumsó gyorsan kiválik. A metanolt ledesztilláljuk és a reakcióterméket l'/'a óra hoszszat visszafolyatás közben melegítjük a nátriumsó teljes leválasztása céljából. A visszafolyatás közben történő főzési periódus végén kb. 10 ml toluolt ledesztillálunk, hogy a visszamaradó metanolnyomokat eltüntessük. A reakcióéi egyhez 4,6 ml (0,066 mol) dimetilszulfátot adunk és a keverést és visszafolyatás közbeni melegítést 1 óra 20 percig folytatjuk. A dimetilszulfát feleslegét 100 ml 3 n nátriumhidroxiddal l'/2 óra hosszat történő főzéssel roncsoljuk el. Az elegyet lehűtjük és a szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban besűrítjük. A maradékot benzol-petroléter elegyében kristályosítjuk. 2-(N-metil-p-tolil-s, zulfonainido)-5-klór-benzofe i noin színtelen tűk alakjában képződik, olvadáspont 150°. Etanolos kristályosítás után a termék olvadáspontja 151—152°. 200 ml 70%-os kénsavat 105°-ra melegítünk, 10 g 2-(N-metil-p-4olilszulfonamido)-5-klórbe'nzofenont adunk hozzá. A melegítést folytatjuk és az elegyet addig keverjük, amíg átlátszó oldatot inem kapunk. Ez mintegy 8 percet vesz igénybe, a melegítést 145°-oin hagyjuk abba. Az átlátszó oldatot 1 liter aprított jégre Öntjük és vízzel hígítjuk. A sárga reakcióterméket leszűrjük, vízzel alaposan mossuk és megszárítjuk. Metanolban való átkristályosítás után a 2-meti]amino-5-klórbenzofenont sárga prizmák (olvadáspont 93—94°) vagy tűk (olvadáspont 95—96°) alakjában kapjuk. A fent leírtakhoz hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: l-j metil-7-klór-5-<(2^dórfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on; olvadáspont 135—138°. l-metil-7-klór-5-(o-tolil)-3H-l,4^benzodiazepin-2--(lH)-on; olvadáspont 137—139°. l-metil-5-f enil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on; fehér prizmák; olvadáspont 153,5—155,5°. 7-klór-l-etil-5-fenil-3H-l,4^benzodiazepin-2<lH)-on; színtelen prizmák; olvadáspont 127—128°. 7^klór-l-metil-5-(2Hfluorfenil)-3H-l,4-,benzodiazepin-2-on; kristályosodásra nem bírható olaj. 7-bróm-l~metil-5-(2-íluorfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2-on; színtelen tűk; olvadáspont 132—132,5°. 14. példa: 11,6 g 2-ami.no-4-klór-benzotekion és 10,5 g glicin-etileszter-hidroklorid 25 ml piridinnel készült oldatát keverés közben 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. 25 ml piridinben oldott újabb 4,0 g glicí,n-etilesztei'-bidrokloridot adunk hozzá és 25 ml oldószert ledesztillálunk. A képződő sötét reakcióké-véreket további 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd vízzel hígítjuk. Benzoics üxtrahálás, majd háromszori vizes mosás után 211—213°-on olvadó szilárd terméket kapunk, mely a benzoics oldatból kiválik és leszűrjük. A szűrlet bepárolása és a -maradéknak kb. 45 ml etanolban. 0°~ori való kristályosítása után azonos olvadáspontul második kitermelést kapunk. Aceton.ban való átkristályosítással tiszta 8-!dó>r-5-feníl-3H-l,4TMbenzodiazepin-2~ -(IH)-ont kapunk, mely 214—215°-on olvadó, szürke, hexagonal is prizmákat alkot. A kiindulási termékként használt 2-amíno~4~klór-benzofenont az alábbi módon állíthatjuk elő: 500 ml ecetsavanhidridben oldott 100 g 4-klór-antranilsavat 30 percen át visszafolyatás közben melegítünk: ezután 300 ml ecetsav és ecetsavanhidrid elegyet légköri nyomáson ledesztillálunk és a szilárd maradékot 500 ml forró benzolban oldjuk. Az oldatot mintegy 200 ml térfogatra besűrítjük ás még melegen 250 ml petroléterrel (60—70°) kezeljük. Néhány órán át 0°-on való állás után a kivált 2^metil-7-klór-4H-3,l-benzoxa~ zin-4-on terméket szűrőre gyűjtjük, háromszor 200—200 ml hexánnal mossuk és 2 órán át 65°-on vákuumban szárítjuk. Előbb a szokásos módon fenil-magneziumbroinid oldatot készítünk 12,35 g magnézium, 76,0 g frissen desztillált brómbenzol és 250 ml vízmentes éter felhasználásával. Ezt keverés és jégfürdőn való hűtés közben egy óra leforgása alatt 94,15 g 2-metil-7jklór-4íI-3,l-Jbe!nzoxaziin-4-on oldatához adjuk. A képződő reakciöelegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 112 g ammóniumklorid és 900 g aprított jég keverékére öntjük. Az elegyet mintegy fél óra hosszat állni hagyjuk, időnként megkeverjük. Ezután a reakcióterméket háromszor 500—500 ml benzollal extraháljuk. A bemzolos rétegeket alaposan vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban, 65°-on ledesztilláljuk, amikor is szilárd maradékot kapunk. Ezt egy óra hosszat 500 ml metanollal és 500 ml 3 n nátriumhidroxidoldattal visszafolyatás közben történő főzéssel közvetlenül hidrolizáljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet három választótölcsérben összesen 2 liter benzollal extraháljuk. A benzoics extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban 65°-on ledesztilláljuk, amikor is barna olaj képződik. Ezt petroléterben (60—70°) oldjuk és 580 g alumíniumoxidon („Woelm" semleges; II. foíkozat) való kromatografálással tisztítjuk. Eluáláera petrolétert használunk. Az első négy frakció (600 ml) tartalmazza a 2-amino-4--klór-benzofenont, melyet hexánban 0°-on kristályosítunk; olvadáspont 84—85°; halványsárga tűk.
