150020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
2 150.020 dózisát annak természete és az egyéni kívánalmak szerint a szokásos folyékony vagy szilárd hordozókba inkorporáljuk, amikor is kivonatokat, szuszpenziókat, kapszulákat, taiblettákat, port kapunk a szokásos gyógyászati gyakorlat szerint. Az alábbi példák a találmány szerinti elj áras t szemléltetik. A hőmérsékletek C°-okban vannak feltüntetve. 1. példa: 23,2 g 2~ai rflino-5-klórbenzofenon, 15 g glicin és 250 ml piridin oldatába keverés közben 25 g vízmentes hidrogénkloridot adunk. 25 ml piridint ledesztillálunk és az oldatot visszafolyatás közben 24 óra hosszat melegítjük. 50 ml piridint ledesztillálunk és további 25 g sósavat adunk hozzá, majd újabb 50 ml piridint desztillálunk le. Minden desztilláció után friss piridint adunk h~i /c> hogv a ttifor at állandó rmiadnon Az rle""V +->vibbi M o a hossza* 11 •> afihatas 1 ízben mp1c n{iu) mv 1 \ iLn iirbm b"»suut|uk t mn ide ot b nzDl •=> i 7 >uz"tt cirs-apiV (s i brrnol '"*eg°t \]/'f 1 m iL n as^t n nf= uln"1 n /diitiul mi]^ i b r*/ i oV-^ot i \kuumhT" brs ix uk *• -i i ^ ' *• 7 \1oi 5--1 " i n "TI-1 -i i od 1=1 c ii ^(VT\ ír'' <ir T' < 1-eir i eV *• i 11% t f f 11 r ti Ll í r-1 ' i i -> T 7 o t 2^ ""1" ) 2. példa: 23,15 g (0,1 mol) 2-a:mino-5-klór-benzofenon, 20,8 g (0,15 mol) glicin-etileszter-hidroklorid és 50 ml piridin elegyét forraljuk. A piridint lassan ledesztilláljuk, mialatt a reakcióelegy hőmérsékletét friss piridinnek az elegyhez a ledesztillálás mértékével azonos mérvű hozzáadásával, 120— 125°-on tartjuk. A desztiliációt 4 órán át folytatjuk, mim ellett 120 ml piridin gyűlik össze. Ezután az elegyet vákuumban sziruptömónységűre sűrítjük, majd az anyagot 200 ml benzol és 200 ml víz között oszlatjuk el. Az extrahálást 200 • ml vízzel megismételjük. A második mosás folyamán a termék egy része kristályosan kiválik, ezt leszűrjük. A benzoics oldatot elválasztjuk, 100 .ml petroléterrei hígítjuk és 15 óra hoszszat 0°-on tartjuk. A 7-klór-5-feni]-3H-l,4-banzodiazepin-2(lH)-on kristályos termieket leszűrjük, kevés benzollal csaknem színtelenre, végül kevés petroléterrei imo-ssuk. A terméket ezután acetonban á tkristályosítj uk. 3. példa: 22 g (100 mjmol)'2-aíTiino-5-metilbenzofenon, 21 g (150 mmol) glicin-etilesziter-hidrakloirid és 120 ml piridin elegyét visszafolyatás közben melegítjük. Egy óra múlva 10 ml piridint ledesztiílálunk. Ezután a reakeióelegyet 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, vákuumban sziruppá töményítjük- és éterrel s vízzel hígítjuk. A termék egy része kikristályosodik és ezt leszűrjük. Az éteres réteget leválasztjuk, vákuumban besűrítjük és a visszamaradó nyers olajat újból 20 óra hosszat, 21 g glicin-etileszter-hidroklöridd'j.l forró piridinben kezeljük. Az elegyet a fent leírt módon dolgozzuk fel, hogy további reakciótermékhez jussunk. Az egyesített terméket forró etanolban aktív szénnel kezeljük, besűrítjük és acetonban átkristályosítjuk. Ily módon a 7-metil-5-fenil-3H-l,4-j benzodiazepin-2(lH)-on színtelen prizmáit kapjuk, olvadáspont 209—210°. 4. példa: 39 g 2-amino-3,5-dimetilfoeinzofetnon, 40 g glicin-etileszter-hidroklorid és 200 ml piridin elegyét visszafolyaitás közben melegítjük. Öt óra múlva 10 ml piridint ledesztillálunk és további 36 g glicin-etileszter-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután további 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, vákuumban besűrítjük, éterrel és vízzel mossuk. Az éteres réteget vízzel mossuk, elválasztjuk, vákuumban besűrítjük és a visszamaradó nyers olajat éterben oldjuk és kristályosítjuk. A terméket aktív szénnel és etanollal való kezeléssel tisztítjuk és acetonban kristályosítjuk. Az így nyert termék 7,9-dimetil-5-fenil-3H-l,4-l benzodiazepin-2(lH)-on, olvadáspont 210—211°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 50 g 2-benzíamido-3,5-dimci tilbenzofenon, 170 ml jégeeet, 215 ml konc. kénsav és 115 ml víz elegyét 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, lehűtjük, nátriumhidroxid oldattal meglúgcsítjuk, jéggel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot megszárítjuk és vákuumban besűrítiük. A maradék sárga olaj két hét alatt megszilárdul és ekkor petroléterben átkristályosítjuk. A 2-an, nno-3,5-dimG l til-'benzoíenOin nehéz sárga lemezkék alakjában kristályosodik, olvadáspont 68 -74°. 5. példa: 18,5 g 2-a!mino-3,5-dii klórbenzofenon, 14 g glicin-etileszter-hidroklorid és 150 ml piridin elegyét visszafolyatás közben melegítjük. Három óra' múlva 20 ml piridint ledesztillálunk és 14 g glicin-etileszter-hidrokloi'iidot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, vákuumban besűrítjük, majd éterrel és vízzel hígítjuk. A 7,9-diklór-5-fenÍJ-3H-1,4-benzodiazepin-2(lH)~on reakciótermék kikristályosodik, leszűrjük, acetonban átkristályosítjuk. Olvadáspont 207—208°. A kiindulási terméket a következőképpen állíthatjuk elő: 60,2 g 2-a'cetamido-5-klór-benzofenoininak 137 ml ecetsav és 82 ml salétromsav keverékével való oldatát hidrogénkloriddal telítjük. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, azután vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk A rnetilémkloridos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban besűrítjük. A maradékot éterben feloldjuk és petroléter hozzáadásával kristályosítjuk. Ily módon 2-acetamido-3,5-diklór-J beinzofenont kapunk színtelen prizmák alakjában, olvadáspont 143—144°. 72 g 2-aceta:niido-3,5-diklór-benzofenoin, 600 ml alkohol és 800 ml konc. sósav elegyét 3 óra
