150020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

150.020 3 hosszat visszafolyatás közben melegítjük, jéggel hígítjuk, hígított nátriumhidroxiddal rneglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot megszárítjuk és besűrítjük. A kapott 2-arnino-3,5--diklór-^benzoíenont éter és petroléter elegyében kristályosítjuk sárga prizmák alakjában, olvadáspont 93—94°. 6. példa: 11 g (41 mmol) 2-»mino-5,4'-diklor-<benzofeinoin) 8,3 g (60 mmol) glicin-etileszter-hidroklorid és 200 ml piridin elegyét visszafolyatás közben melegítjük. Három óra múlva 20 ml piridint desztillálunk le és 8,3 g gliciin-etileszter-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután további 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, vákuumban besűrítjük és, éterrel és vízzel felhígítjuk. A reakciótermék, 7-klór-5-(4-klórfenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(lH)-on kikristályosodik, leszűrjük, aktív szénnel és alkohollal való kezeléssel színtelcfiujük és alkoholban átkristályosítjuk. Olvadáspont 247—248°. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 500 g 120°-ra melegített megolvasatott p-klóranilinhoz keverés közben 750 ml p-klórbenzilkloridot adunk; heves sósavfejlődés következik be. A keverék megszilárdul és 200°-ra való hevítéssel megolvasztjuk. Ezen a hőfokon 500 g vízmentes cinkkloridot adunk hozzá. A keverést folytatjuk, az elegyet 2 óra hosszat 230—242°-ra melegítjük. Ezután 1 'liter 0,5 n sósavba öntjük. A kiváló szilárd csapadékot ieszűrjük, pontjuk, 1 liter 0,5 n sósavban szuszpendáljuk és 1 óra hosszat visszafolyatás köziben melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük. A gyantaszerű terméket leszűrjük és 14 liter ecetsav és 3 liter konc. sósav elegyében oldjuk. Az elegyet 18 óra hoszszat visszafolyatás közben melegítjük, majd. vákuumban besűrítjük. A maradékot 4 liter benzolban feloldjuk és alkálifelesleggel keverjük. A kicsapódó nátriurn-p-klórbenzoátot leszűrjük és a vizes réteget elöntjük. A benzolos réteget szárítjuk és besűrítjük, hogy a nyers termékhez jussunk. A 2-amino-5,4'-diklórbenzofenont alkoholban kristályosítjuk, ily módon sárga tűket kapunk, olvadáspont 118—119°. 7. példa: 11,6 g (40 mmol) 2-a<mino-5-bróim-4'-metil-benzofenon, 8,3 g (60 mmol) glicin-etíleszterhídroklorid és 200 ml piridin elegyét visszafolyatás közben melegítjük. Öt óra elteltével 10 ml piridint ledesztillálunk. A reakcióelegyet további 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, vákuumban besűrítjük, majd éterrel és vízzel hígítjuk. A termék egy része kikristályosodik és leszűrjük. Az éteres réteget elválasztjuk, vákuumban besűrítjük és a maradék nyers olajat ismét 6,3 g glicin-etileszter-hidrokloriddal kezeljük 100 ml forró piridiniben, 20 óra hosszat. Az elegyet a fent leírt módon dolgozzuk fel, hogy további reakciótermékhez jussunk. A 7-bróm~5-(p^tolil)-3H-l,4-benzodiazepi,n-2(lH)-ont forró etanolban történő aktív szenes kezeléssel színtelenítjük és acetonban kristályosítjuk. Olvadáspont 239—240". A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő: 500 g p^brórnanilint keverés köziben 120°-on 995 g p-toluil-kloridhoz adunk; heves sósavfejlődés következik be. Az elegy megszilárdul és 200°-ra való hevítéssel megolvasztjuk. Keverés közben 500 g vízmentes cinkkloridot adunk hozzá, isimét hidrogénklorid fejlődik. Az elegyet 2 óra hosszat 230°-on melegítjük, majd keverés közben 2 liter 0,5 n sósavba öntjük. A kiváló csapadékot leszűrjük, porítjuk, 4 liter 0,5 n sósavban szuszpendáljuk és 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet lehűtjük. A nedves, gyantaszerű terméket leszűrjük és 1,5 liter ecetsav s 0,75 liter konc. sósav keverékében oldjuk. Az, oldatot 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és vákuumban besűrítjük. A maradékhoz 3 liter benzolt és nátriumhidroxid fölöslegét adjuk. A kicsapódó p-toluilsav nátriumsó]át leszűrjük és a vizes réteget elöntjük. A benzolos réteget 2 n nátriumhidroxiddal, majd 2 n sósav fölöslegével mossuk. A benzolos réteget szárítjuk és besűrítjük. Nyers 2-amino-5-brám-4'-metil-benzofe,nont kapunk. Benzol és petroléter elegyében való kristályosítás után a termék sárga lemezkéket képez, olvadáspont 105—106°. 8. példa: 23,15 g (0,1 mol) 2-amino-5-klór-benzofenon, 23 g (0,15 mol) DL-a-alanin-etileszter-hidroiklorid és 50 ml piridin elegyét melegítjük. A piridint lassan ledesztilláljuk, miközben a reakciótermék hőmérsékletét friss piridínnek az elegyhez a ledesztillálással azonos mérvű adagolásával 120— 126°-on tartjuk. A desztillációt 4 órán át folytatjuk, miközben összesen 50 ml piridin gyűlik össze. A reakciókeveréket ezután, vákuumban sziruppá sűrítjük és 100 ml víz, valamint 150 ml benzol és 40 ml dietiléter elegye között eloszlatjuk. A vízzel való extrahálást kétszer megismételjük (80 ml és 50 ml). A benzol-éteres oldatot elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban besűrítjük, A visszamaradó gumiszerű anyagot 150 ml éterben feloldjuk, miután 7-k]ór-3-metil-5-fenil-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on kristályosodik ki. 9. példa: 16,8 g 2-ami,no-ibe,nzofenon, 11,9 g glicin-etileszter-hidroklorid és 200 ml piridiá elegyét visszafolyatás közben melegítjük. Egy óra elteltével 20 ml piridint desztillálunk le. Az oldatot 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, ezután 11,9 g glicin-etileszter-hidrokloridot adunk hozzá és a visszafolyatás közben való melegítést további 4 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, majd éterrel és vízzel felhígítjuk. Az 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on reakciótermék kikristályosodik, leszűrjük, majd acetonban átkristályosítjuk. Színtelen rombos prizmák alakjában válik ki, olvadáspont 182—183°.