149954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

149.954 3 -imin-hidroklorid kicsapódik. Leszűrjük, benzollal kimossuk és vákuumban megszárítjuk; olvadáspont 248—251°. 60 g 2-klór-5-trifluormetil—benzofeinon-imin-hidrokloridot éjszakán át 300 ml toluollal és 300 ml 25%-os kénsavval kavarás közben visszafolyatás mellett főzünk. A toluolos réteget elválasztjuk, vízzel kimossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánban kristályosítjuk, amikor tiszta 24dó,r-5-trifluormetil-benzofenont kapunk, amelynek olvadáspontja 39—40°. 50 g 2-klór-5^trifluoirmetil^beinzoienont és 500 ml tömény vizes ammóniát zárt edényben 10 órán át 140°-on 10 ,g réz(I)klorid katalizátor jelenlétében hevítünk. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot vákuumban bepároljuk és a maradékot hexánban feloldjuk. A kapott oldatot tízszeres •mennyiségű semleges alumíniumoxidon (Brockmainn-aiktivitás II) végzett kromatograíálással megtisztítjuk. Hexán/étereleggyel (1 : 1) végzett eiuálás és az oldószer elpárologtatósa után a 2-amino-5~íriíluormetil-benzofeinoinhoz jutunk, amelyet hexánban .átkristályosítunk, a sárgás kristályok olvadáspontja 81—82°. 13,3 g 2-amino^5^trifluormetil-be!nzofenont 60 ml etanolban 6 <g hidroxilamin-hidrokloiriddal 24 órán át visszafolyatás köziben főzünk. A reákcióelegyet 12 g nátriumacetátnaik 100 ml vízben való oldatával kb. 6 pH-ra állítjuk be. Az elegyet éterrel extraháljuk, amikor olajat kapunk, amely éter és hexán elegyéfoen végzett ismételt átkristályosítás után a 175—177° olvadáspontú 2-amino-5-trifluormetil-benzofenon-oxim.ot szolgáltatja. 2,8 g 2-ami;no-5-trifliuO'rmetil-benzofenon~oximot 15 ml ecetsavban feloldunk és 1,5 ml klóracetilklorid hozzáadása után 1 órán át 20°-on, majd további 2 órán át 70°-on tartunk. Az elegyet éterrel felhígítjuk és vízzel kimossuk. Az éteres oldatot vákuumban besűrítjük, a szilárd maradékot metilénklo.ridéterben átkristályosítjuk, amikor tiszta sárga 2-klórmetil-4-fenil-6-trifluormeti1i.-kinazolin-3-oxidihoz jutunk, amelynek olvadáspontja 149—150°. 5. példa: 3,2 g 6-:metílmerkapto-2-klórmetil-4-fenil-kinazolin-3-oxidnak 20 ml etanolban való szuszpenziójához cseppenként 12 ml 1 n nátronlúgot adunk. Az elegyet 45°-ra melegítjük, majd 25°^ra hűtjük le. 10 ml acetont adunk hozzá és a reákcióelegyet 3 órán át kavarjuk, majd ezután 15 órán át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet jégben lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, csekély mennyiségű hideg metanollal kimossuk és megszárítjuk. Ily módon a 7-metilmerkapto-5-fenil-3H-l,44>enzodiazepin-2(lH)-on-4--oxidhoz jutunk, amelyet vízben — amelyhez néhány csepp alkoholt adtunk — kristályosítunk. A tűs kristályok olvadáspontja 191—193°. A kiindulási anyagot az alábbi módon kaphatjuk: 137 g antranilsavat 250 ml dimetilf ormaimidban feloldunk. Az oldatot 0°-ca hűtjük le és 85 ml (155 g = 1,3 mól) tionilkloriddal cseppenként elbontjuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 40° alatt tartjuk. Közönséges hőmérsékletre lehűlés után 750 ml acetonnal elbontjuk és 0°-ra hűtjük. Fehér 2-dimetilformamidino-antranilsav-hidroklorid válik ki, amelyet üvegszűrős tölcséren .leszűrünk, 300 ml hideg acetonnal kimosunk és szívatássa'l megszárítunk; olvadáspont 215—217°. E vegyület 115 g-ját 1500 ml tioféntmentes benzolban szuszpendáljuk. Ezután 119 g foszforpentakloridoít adunk hozzá ós 2V2 órán át gőzfürdőn visszafolyatás köziben hevítjük, amíg a reakció befejezte a színnek sárgásbarnára való váltakozásával meg nem állapítható. Ezután a reákcióelegyet 20—25°-ra lehűtjük és 290 g vízmentes alumíniumkloriddal négy adagban elbontjuk, miközben a .hőmérsékletet 40° alatt tartjuk. Az elegyet ezután gőzfürdőn 6 órán át visszafolyatás közben hevítjük. Közönséges hőmérsékletre lehűlés után 800 g darált jéggel 100 g-os adagokban elbontjuk, miközben a hőmérsékletet 50° alatt tartjuk. Ezután 60°-ra hevítjük és ismét közönséges hőmérsékletre lehűtjük. Majd kb. 1100 ml 40%-os nátronlúgot adunk cseppenként hozzá és a hőmérsékletet 50° alatt tartjuk. Ezt mindaddig végezzük, amíg 11 pH-t el nem értünk. Az alkaliadagolás befejezése után az elegyet gőzfürdőn 5 órán át visszafolyatás közben hevítjük. A benzolos oldatot elkülönítjük és a vizes fázist háromszor, egyenként 250 ml benzollal extraháijuk. Az egyesített benzolos oldatokat vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 20 órán át 150 ml 40%-os nátronlúg, 150 ml víz és 300 ml alkohol elegyében visszafolyatás közben hevítjük. Az alkoholt közönséges nyomáson ledesztilláljuk és a vizes maradékot közönséges hőmérsékleten lehűtjük. Ezután cseppenként 1000 ml vízzel elbontjuk, amikor 2-aimino-benzofenon válik ki. A sárgás terméket leszűrjük, hideg vízzel kimossuk és szívatással megszárítjuk; olvadáspont 103— 105°. E vegyület 30 g-ját és 40 g nátriumtiocianátot 100 ml metanolban szuszpendálunk. 0°-ra való lehűlés után az anyagot cseppenként 9,5 ml bróm (28,5 g = 0,36 mól) 35 ml híg metanolban való oldatával, mely nátriumbroimiddal telítve van, elbontjuk. Az adagolás befejeztével a reákcióelegyet hidegen további fél órán át kavarjuk, majd 1 liter hideg vízbe öntjük. 110 ml 20%-os nátrium-karbonát oldattal végzett semlegesítés után a kivált 2jamino-5-tiociano-benzofemont leszűrjük. Híg alkoholból átkristályosítva sárga leimezkóket kapunk, amelyek olvadáspontja 83— 84°. E vegyület 39 g-ját 200 ml etanolban szuszpendáljuk. A keveréket gőzfürdőn 50°-ra hevítjük és váltakozva összesen 55 g nátriumditionittal és 250 ml 10%-os nátronlúggal elbontjuk. A hőmérsékletet 80°-ra növeljük, amikor a reakcióelegy az indantrén-sánga papírt megkékíti, ami a nátriumditionit feleslegét jelzi. 40°-ra való lehűlés után az elegyet cseppenként 20 ml (27 g = 0,22 mól) dimetilszulfáttal elbontjuk. Ezután áloimaoetátos negatív reakció a szabad merkaptán távollétét mutatja. Egy órán át közönséges hőmérsékleten kavarunk, majd az etanolt ledesztilláljuk. A vizes fázist 700 ml" vízzel hígítjuk és az olajos tio-étert négyszer egyen-