149954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

2 149.954 kusan, Raney-nikkel jelenlétében végezhetjük. Az a>minocsoportot siavanhidriddel, pl. kis szénatomszámú zsírsavval, mint ecetsavval acilezhetjük. A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként használt kinazolin-származékokat 2-amino-benzofenonból kiindulva állíthatjuk elő, mely vegyületek célszerű módon szubsztituáltak lehetnek. Ezt a vegyületet hidroxilaniinnal kezelve a megfelelő oximhoz jutunk. Az oximot «-halogénaeilhalogeniddel, mint klóracetilkloriddal ecetsavban a 'megfelelő «-halogénacetaniido-származékká alakítjuk át, amelyet dehidratáló szer, mint sósav jelenlétéiben kinazolin-N-oxid képződése közben ciklizálurik. A találmány szerinti eljáráshoz használt egyes 2-^amino-benzofenonok újak. E vegyületek előállítása az alább következő kiviteli példákból adódik, amelyek a szintézis részleteit is közlik. A találmány szerinti eljárás végtermékei nyugtató, izomernyesztő és görcsoldó tulajdonságúak. Feszültségi állapottok kezelésiére is használhatók. A vegyületek adagolása a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos módokon megy végbe. Az alábbi példáik szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A. hőmérsékletek C°-oik»t jelentenek. 1. példa: 10.2 g 6-klór-2-klórmelil-4-íeml-kinazolin-3-oxid-hidroklorid 150 mi dioxánban való szuszpenziójához 80 ni] 1 n nátronlúgot adunk. Az elegyet 14 órán át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban kis térfogatra besűrítjük, jéghideg 3 n nátronlűggal felhígítjuk és nietilénkloriddal extraháljuk. A metilénklörid-oldatot elönt j ük. A reakcióterméket tartalmazó lúgos oldatot sósavval megsava-nyítjuk és metilénkloriddal extrahálj ük. A metilénklorid oldatot megszárítjuk, vákuumban besűrítjük és a maradékot alkoholban kristályosítjuk. Ily módon 7-klór-5-fenil-3H-1.4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidot kapunk. 2. példa: 10 ml 1 n nátronlúgot közönséges hőmérsékleten 2,84 g 6-!metil-2-l

klórmetil-4-fenil-kinazo]in•-3-oxid 75 :ml dioxánban. való oldatához adunk. 15 óra múlva az elegyet jeges vízzel felhígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot, amely az át nem alakult kiindulási terméket tartalmazza, elöntjük. A vizes réteget híg sósavval megsavanyítjuk és m-etilán-kloriddal extraháljuk. A metil énkloridoldatot megszárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot metiléhklorid és petroléiter elegyében kristályosítjuk. Ekkor a 7-metil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidhoz jutunk, amelynek rombos lemezkéi 228—227°-on olvadnak. 3. példa: 20 ml 1 in nátronlúgot 7 g 6-bróm-2-klórmetil-4--fenil-kinazolin-3-oxidn;ak 75 ml dioxánban való oldatához adunk. Az elegyet 14 órán át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk, majd . kis térfogatra bepároljuk, jéghideg 3 ii nátronlúggal felhígítjuk és rnetilénkloiriddal extraháljuk. A metilénkloridoldatot elöntjük. A lúgos oldatot, amely a reakcióterméket tartalmazza, sósavval megsavanyítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A rnetílénkloridoldaiíot megszárítjuk, vákuumban 'bepároljuk és a maradéikot metilénklorid és petroléter elegyében átkristályosítjuk. Ily módon a 7-brómJ

5-fe!nil-3H-l,4-4ben:zodiazepin-2(lH)-on-4--oxidhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 230— T>1 ° 4. példa: 538 mg 2-klórmetil-4-fenil-6-trifluormietil-kinazolin-3-oxidot 20 iml etanolban feloldunk. 5 ml 3 n nátronlúg hozzáadása után az oldatot 4 órán át 25°-on tartjuk. Ezután 6 ml 3 n sósavval megsavanyítjuk és a reakcióterméket éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot benzolban kristályosítjuk, amikor tiszta 7-trifluormetiI-5-feinii-3rI-l,4-benzodiazepin-2(lH)-'on-4-oxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 211—212°. A leírt eljárással, azonban 2-klónmetil-4-feinil-7-trifluor:

metil-kínazolin-3~oxidot használva a 8--trifluormetil-5-íenil-3H~l,44>enzodiazepin-2{lH)-on-4-oxidhoz juthatunk. A kiindulási anyagként használt 2-j

klórmetil-4--feinil~6-triiluormeitil4d>nazolin~3-oxidot az alábbi módon állíthatjuk elő: 80 g nátriumnítritet kavarás közben lassan 460 ml tömény kénsavhoz adunk. 70°-ra való hevítés után tiszta oldatot kapunk. Ezt az oldatot lehűtjük és 10—20° közötti hőmérsékleten 200 g 2-klór-5-trifluormetil-anilininal elbontjuk. A reakcióele-gyet 1 órán át 20°-on kavarjuk és ezután 200 g nátriumklorid és 1,6 kg jég keverékére öntjük. A felesleges nátriumikloridot leszűrjük és a szüredéket 280 g cinkkloridnak 300 ml víziben való oldatával elbontjuk, amikor a megfelelő diazoniumvegyület cinkklorid kettős sója keletkezik. Éjszakán át 0°-on állni • hagyjuk, majd a kettős sót leszűrjük és hideg telített sóoldattal kimossuk. 120 g nátriumcianid és 72 g réz(I)cianid 300 nil vízben való oldatához kavarás és jeges hűtés közben hozzáadjuk a nedves cinkklorid kettős sót. 24 g nátriumkarbonát hozzáadása után a reakcióelegyet először 1 órán át 20°~on, majd egy további fél órán át 70°-on kavarjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és éterrel extraháljuk, amikor nyers 2^klór-5-trifluormetal~benzonitrilt kapunk. Ezt gőzdeszitillációval és a desztillátum szerves részének hexánban való kristályosításával megtisztítjuk. A tiszta vegyület 39—40°-on olvad. Fenilmagnéziumbromid oldatához, melyet 9,5 g magnéziumból, 58,5 g brómbenzolból és 500 ml vízmentes éterből állítattunk elő, kavarás közben 39 g 2-klór-5-trifluormetil-benzonitrilnek 200 ml benzolban való oldatát adjuk. Az oldószer 400 rol-ét ledesztilláljuk és a reafccióelegyet 16 órán át viasza-folyatás közben főzzük. A Grignardkomplexet 40 g ammőiniumkloriddal és 200 g jéggel elbontjuk és az elegyet benzollal extraháljuk. A benzolos oldatból 40 ml tömény sósav hozzáadására a 2-klőr 5-trifluormetil-benzofenon-