149947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a 4-helyzetben helyettesített 1, 2-diaril-3, 5-dioxo-pirazolidinek előállítására
4 149.947 Az oly kondenzációs termékek hidrolízisére, amelyek egy R4 gyököt tartalmaznak, híg metanolos sósavoldatot alkalmazhatunk mérsékelten felemelt hőfoktói egészen a forrpontig terjedő hőmérsékletiéin; az R5 acilgyököt tartalmazó vegyületek esetébien a hidrolízist ugyanilyen hőfok tartományban, pl. híg nátriumhidro.xidioldattal végezhetjük. Oxidálószerként mind a megvédett hidroxilcsoportot tartalmazó, mind pedig a szabad hidroxilos vegyületek esetében, tehát az oxidációnak akár a hidrolízis előtt, akár azt követően történő elvégzésére előnyösen hidrogénperoxidot alkalmazhatunk, valamely oldószer, pl. jégecet jelenlétében. A merkaptoesoport szulfinilcsoporttá való oxidációját szobahőmérsékleten végezzük, míg a szulfonilcsoporttá történő oxidáció kb. 70 C° és 1O0 C° közötti hőméréskleten megy végbe. A (VIII) általános képletű helyettesített malonsavszármazék és a (IX) általános képletű hidrazobenzol-származék közötti g5Tlrűzárás pl. N,N'-diciklohexil-karbodiimid hatására valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben megy végbe; célszerűen olyan oldószert alkalmazunk, amely a kiinduló anyagokat és a reaikciótenméket jól oldja, de az N,N'-äiciMohexil-karbamidot nem. Ilyen oldószerként a dioxáíi alkalmazható. A reakció már szobahőmérsékleten végbemegy. • A (II) általános képletnek megfelelő 'kiinduló anyagok könnyen előállíthatók maionsav-diésztereknek adott esetben helyettesített íeniltioaikilhalogenidekkel, alkálifémek, vagy alkálifém-alkoholátok segítségével lefolytatott kondenzációja útján. A reakciótermékből hidrolízis és adott esetben ezt követően, pl. hidrogénperoxid segítségével jégecetes közegben végzett oxidáció útján kapjuk a (VIII) általános képletnek megfelelő helyettesített malonsav-származékokat, amelyet azután — amennyiben az X kénatomot jelent — szervetlen savhalogenidekkel, pl. tionilkloriddal vagy pedig ecetsavainhidriddel és kénsavval a (IV) általános képletű kiinduló anyagokká alakíthatók át. A (III) és (V) általános képletnek megfelelő kiinduló anyagok előállítására célszerű, ha nem szabad hidroxi-hidrazobenzolofeból indulunk iki, hanem az acetál-csoport képzését, ill. az észterezést már az azo-fokozatban végrehajtjuk. A hidroxiazobenzolok aeetál-származékait pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a hidroxi^azobenzolokat dihidropiránban, nyomnyi mennyiségű íoszforpentoxíd jelenlétében hevítjük, vagy pedig nyomnyi mennyiségű hidrogénklorid jelenlétében valamely viniléterrel reagáltatjuk; eljárhatunk oly módon is, hogy nátrium-azofenclátokat valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, mint pl. benzolban klórmetil-alkiléterekkel reagáltatunk. A kapott hidroxi-azobenzol-acetál-származékoknak a megfelelő hidroxi-hidrazobenzolokká történő redukciója célszerűen semleges, vagy alkalikus közegben, pl. cinkporral alkoholos, nátronlúgoldatban folytatható le. A hidroxi-azobenzolok észterezésére a szokásos acilezési módszereket alkalmazhatjuk, pl. eljárhatunk oly módon, hogy valamely savaiihidriddel nátriumacetát jelenlétében, vagy valamely savkloriddal, vizes alkálilúgoldat vagy piridin jelenlétében kezeljük a hidroxi-azobenzolt. Az aciloxi-azoibenzolok redukcióját lehetőleg semleges közegben kell végezni, pl. 0 ]y módon, hogy az aciloxi-azobenzolt valamely erre alkalmas oldószerben oldjuk és cinkport adunk hozzá, majd keverés közben lassan jégecetet csepegtetünk az elegyhez, míg az oldat színtelenné nem válik, azután azonnal leszívatjuk az oldatot a cinkporról. A hidroxi—azobenzolok észtereit katalitikus hidrogénezéssel is átalakíthatjuk a megfelelő hidrazobenzol-származékokká; ebben az esetben gondoskodni kell arról, hogy a reakciót egy mól hidrogén felvétele után idejében megszakítsuk, hogy a hidrazobeinzoloknak a megfelelő aminokká történő hasadását megelőzzük. Az olyan (IX) képletű kiinduló anyagokat, amelyek képletében Re hidrogénatomot jelent, előállíthatjuk pl. a megfelelő hidroxi-azobenzolok közvetlen redukciója útján is, a fentebb említett módszerek valamelyikével, pl. katalitikus hidrogénezéssel is, A (IX) általános képletnek megfelelő egyéb kiinduló anyagok azonosak a {III) és (V) képletnek megfelelő kiinduló anyagokkal. Az (í) általános képletnek megfelelő új vegyületek alkálihidroxidokkal elég jól vagy igen jól oldódó egybázisú sókat képeznek. E sók oldatait oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) képletű vegyületet közvetlenül feloldjuk a számított mennyiségű alkálilúg-, tehát litiumhidroxid-, nátriumhidroxid- vagy káliumhidroxidoldatban. Az (I) általános képletű új vegyületek legtöbbje alkálihidrogénkarboinát-oldatban is oldódik. Ez utóbbi körülményből, valamint a fenolos hídroxilcsoportot nem tartalmazó analóg vegyületekkel való összehasonlítás alapján arra következtethetünk, hogy az egybázisú sóknak a képzése a pirazolidingyűrű nitrogénatoimjának a helyettesítése útján megy végbe. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek, valamint ezek alkálisói és szerves bázisokkal mint dimetilaminoetanollal, dietilaminoetanollal, vagy piperazinnal képezett sói megfelelő gyógyszerészeti vivőanyagokkal kombinálva gyógyszerekké alakíthatók. Az új vegyületek alkálisóinak fentebb említett oldatai semleges vagy gyengén alkalikus reakciót mutatnak és ezért jól felhasználhatók injekciók céljaira. A gyógyszerek kiszerelhetők kapszulák, porok, tabletták, vagy egyéb, orális alkalmazásra szolgáló készítmények alakjában; előállításuk oly módon történhet, hogy a hatóanyagot, tehát az új helyettesített 1,2-difenil-3,5-dioxo-pirazolidint valamely gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal, mint pl. keményítővel, tejcukorral, sztearinsavval, talkummal, maginéziumsztearáttal stb. keverjük. Keverhetjük azonban a hatóanyagot megfelelő olvadáspontú félszilárd anyagokkal, mint pl. kakaóvajjal is, végbélkúpok céljaira. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Ezekben a példákban a „részek" súlyrészeket jelentenek, ezek oly módon viszonylatiak a térfogatrészekhez, mint g : cm3 . A hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők.
