149912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos vegyületek előállítására

2 149.912 — ahol R2

és R3 jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel, X pedig. hidroxilcsoportot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent — önmagukban ismert módszerekkel reakcióba hozunk és a kapott vegyületeket adott esetben savakkal képezett addíciós sóikká alakítjuk át. Kiindul!) anyagként oly (II) általános képletű N-alkil-piperklil~4-hid.raz:inok»t alkalmazhatunk, amelyekben alkilesoiportként pl. metil-, etil-, propil- vagy izopropilesoport van jelen. A kiinduló aiiv^o,./ ni alkalmazásra kerülő béta-ketokarfaoinsavak ill származékaik a (III) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben sz X jel hidroxilcsoportnak vagy valamely rövidszénláncú alk'oxicsoporbnak, mint metoxi- vagy etoxicsopoirtnak felel meg. R2 hidrogénatom vagy valamely halogénatoim, pl. klór vagy bróm lehet. Az R3 helyettesítő szintén lehet halogénatom, mint pl. klór, bróm vagy fluor, lehet továbbá nitrocsoport, rövidszénláncú alkil-, pl. metilcsoport, vagy pedig rövidszénláincú alkoxi-, pl. m etoxi csoport. A találmány szerinti eljárás kivitele pl. az alábbi módon történhet: Valamely N-alkil-piperidiil-4-hidrazint szobahőmérsékleten valamely béta-ketokarbonsavészterrel elegyítünk és az elegyet több óra hosszat hevítjük. A kondenzáció során képződő alkoholt és a keletkezett vizet vákuum alatt távolítjuk el a reakcióelegyből. Ezután a reakcióterméket ismert módszerekkel, pl. átkristályosítás útján tisztítjuk. A kondenzáció valamely erre alkalmas oldószer, pl. jégecet jelenlétében is lefolytatható. A találmány szerinti eljárással előállított új pirazolon-származékok szobahőmérsékleten leg-. nagyobbrészt kristályos anyagok. Ezek a vegyületek bázisos jellegűek, szervetlen vagy szerves savakbal állandó, szobahőmérsékleten kristályos sókat képeznek. A találmány szerinti eljárással előállított, eddig ismeretlen pirazolon-származékok nagyfokú szerotoningátló hatásukkal tűnnek ki. Így pl. az 1-[N-metil-piperidi'l-(4')]—3-fenil-4-<p-metoxibenziI)-pirazolon-<5) és az l-[N-metil-piperidil-(4')]-3-fenil-4--(p-klórbenzü^irazolan-^S) izolált patkány-méhen 10~8

hígításban is határozottan gátolják a szerotonin által előidézett kontrakciót, A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek tehát szerotonin-<anta,gonista szerekként kerülhetnek .gyógyászati alkalmazásra. A találmány szerinti eljárás kiinduló anyagaként alkalmazásra kerülő (III) általános képletű ketokarbonsavészterek vagy már ismert vegyületek, vagy pedig ismert módszerekkel könnyen előállíthatók oly módon, hogy valamely benzoilecetsavas etilésztert, amely a fenilcsoport p-helyzetében adolt esetben halogénatommal helyettesítve is lehet, valamely egyveigyértékű gyökkel helyettesített benzilkloriddal kondenzáltatunk valamely alkalikus fcondenzálószer, célszerűen kálium-tere.-butilát jelenlétében és az így kapott ketoikarbonsavésztert elkülönítjük a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérséklet-adatok Celsius-fokokban értendők, az olvadáspont- és forrpont-értékek korrigáltak. 1. példa: l-[N-metil-piperidil-(4')]-3-fenil-4n(p-fluorbmzü)-pii

ra2oIon-{5). 33,0 g p-fluorbenzil-benzoilecetsav-etilesztert és 14,0 g N-metil-piperidil-4-hidrazint nyitott lombikban 3 óra hosszat hevítünk 120° hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet a reakció teljessététele céljából még 1

/

2

óra hosszat 12 mm Hgoszlopnak megfelelő vákuum alatt ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk. A kondenzációs termékként kapott l-[N-imetil-piperidil-(4')]-3-fenil-4--(p-fluorbenzil)-pirazolon-(5) metanol és éter 3:2 arányú elegyéből történő átkristályosítás után 168—170°-on olvad. A kiinduló anyagként felhasználásra kerülő p-fluorbenzil-benzoilecetsav-etilészter előállítása a következő módon történik: 17,1 g kálium 150 ml absz. terc. butanollal készített oldatához hűtés közben 76,8 g benzoilecetsav-etilésztert, majd ezt követően 63,6 g p-fluorbenzilkloridot csepegtetünk és a reakcióelegyet éjjelen át 90° hőmérsékleten tartjuk.' Ezután a jéggel lehűtött kondenzációs termékhez 150 ml jeges vizet adunk és háromszor extraháljuk 5Ö0—500 ml éterrel. Az egyesített éteres kivonatokat telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd desztillált vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuum alatt bepároljuk. A kapott oljszerű maradékot 0,02 mm Hg-oszlop nyomás alatt desztilláljuk, amikor is a p-fluorbenzil-benzoilecetsav-etilészter 174—175° hőmérsékleten desztillál át. 2. példa: HN-metil-piperidil-(4')]-3-fefnu-4-(p-klórbenzil)-pirazolon-(5). 6,3 g pHklórbenzil-beKzoüeceteav-etilésfzfcer és 2,6 g N-4metil-piperidil-4-hidrazin elegyét nyitott lombikban 4 óra hosszat hevítjük 120° hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet további 1 óra hosszat 12 mm Hg-oszlopnak megfelelő vákuum alatt ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a kondenzációs terméket, amely l-[N-metil-piperidil-(4')]-3-fenil-4^(p-klórbenzil)-pirazolon-(5). etilaoetátból átkristályosítjuk; op. 166—168°. 3. példa: l-[N-metil-'piperidil-<4')]-3-fenil-4-(p-metoxibenzil)-pirazolon-(5). 27,5 g p-metoxibenzíl-benzoilecetsav-etilésztert nyitott lombikban, 120° hőmérsékleten 11,4 g N-m etil-piperidil- 4-h idr azinnal kond en zál tat ank, majd a reakcióelegyet a reakció telj esse téttle céljából még V2 óra hosszat 12 mm Hg-oszlopnak megfelelő vákuum alatt ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a kondenzációs terméket, amely l-[N-metil~:piperidil(4')]-fenil-4-{p-riietoxibsnzíl)~pÍT3;zoio;n-(5), etilaeetát és kloro-