149911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidin-származékok előállítására
2 149.911 —- amennyiben ez kívánatos — szerves vagy szervetlen sav segítségével a megfelelő sóvá alakítjuk át. A találmány szerinti eljárással előállítható új piperid in-származékok szobahőmérsékleten olajszerű vagy szilárd halmazállapotú anyagok. E termékek bázisos jellegű vegyületek, amelyek szervetlen vagy szerves savakkal állandó kristályos sókat képeznek. A találmány szerinti eljárással előállítható, eddig nem ismert piperidiii-szarmázékok kiváló farniakodinarnikai tuljdonságaik alapján igen alkalmasak gyógyszerként történő felhasználásra. Ezek a vegyületek csekély toxikusságuk mellett figyelemre méltó hisztamingátló hatásukkal tűnnek ki, mimellétt csak csekély aoetilkolingátló (atropinszerű) hatást mutatnak. Emellett elsősorban az antihiszbamdn-hatás huzamos időtartama bír nagy jelentőséggel. Ezeket az új vegyületeket ezért anthisztamin-hatású gyógyszerekként lehet a gyógyászatban igen jól felhasználni. Emellett azonban e vegyületek közbenső termékekül is szolgálhatnak egyéb gyógyszerek előállítása során. A kiinduló anyagokként alkalmazásra kerülő 2 '-halogénetil-benzhidriléterek — amelyek a (II) általános képletnek felelnek meg — oly módon állíthatók elő, hogy difenilklórroetánt — amely adott esetben az egyik fenilgyök p-helyzetében halogénatommal, rövidszénláncú alkilgyökkel vagy rövidszénláncú alkoxicsopoirttal helyettesítve is lehet — vízmentes nátriumkarbonát jelenlétében etilén-halogénhidrinnel hevítünk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán ninosem ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők; a '-megadott olvadáspontok és forrpowtok korrigálatlan értékek. 1. példa: l-(2'-p-klórbenzhidriloxietil)-4-oxipiíperidin. 4 g 4-oxipiperidint és 13 g 2'-brómetil-p-klórbenzhidrilétert 50 ml absz. etanolbn oldunk és az oldathoz 2,5 g vízmentes nátriutmikarbonátot adunk, majd az elegyet 8 óra hosszat forraljuk visszacsapegő hűtő alatt, miközben 4 óránként, két adagban még összesen további 7,5 g vízmentes nátriunikarbonátot adunk hozzá. A reakció teljessététele céljából ezután még további 12—14 óra hosszat hevítjük az elegyet visszacsepegő hűtő alatt. Lehűlés után a kivált szervetlen sókat kiszűrjük és a szüredéket vákuum alatt bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, az oldatlan részeket kiszűrjük és az oldószert ismét elpárologtatjuk vákuum alatt. A imiaradékot ezután vákuumban desztilláljuk, amikor is az l-{2'-p4dórbenzhid:rilioxietil)-4-oxipiperidin 0,02 mm Hg-oszlop nyomás alatt, 190—210° fürdőhőmérsékletnél desztillál át gyengén sárga színű, viszkózus olaj alakjában, amely azután hidegben gyantaszerűén megdermed. E termék semleges nafbálin-l.S-diszulfonátjá-nak előállítása céljából 8.12 g l-(2'-p-klórbenzhidriloxietil)-4-oxipiperidin 20 ml etanollal készített oldatához 4,62 g 76,3%-os inaftalin-l,5-diszulfonsavat adunk. Éter hozzáadása után kikristályosodik a semleges naftalin-l,5-diszuiforiát. Ez a só metanolból történő átkristályoeítás után 189—190° hőmérsékleten olvad. A hidroklorid előállítása: a metanolban oldott l-(2'-p-klórbe;nzhidriloxietil)-4-oxi-jpiperidinhez a számított mennyiségű sósavat adjuk, az oldatot vákuum alatt bepároljuk, a habos maradékot 2% vizet tartalmazó abetonban oldjuk és az oldathoz nedves étert adunk. Az ily módon kapott l-(2'-p-klórbenzhidriloxi ietil)-4-oxipiperidinhidroklorid egy mól kristályvízzel kristályosodik; zsugorodás után a hevítés módjától függően 90° és 98° közötti hőmérsékleten olvad meg, víz leadása közben. A hidrobroimid előállítása analóg módon történik ; az l-(2'-p^KlórbenzhidrEoxietil)-4-oxipiperidinhidrobromid vízből vagy aceton és nedves éter elegyéből egy mól kristályvízzel kristályosodik és zsugorodás után, a hevítés módjától függően 90° és.98° közötti hőmérsékleten, víz leadása közben olvad meg. A kiinduló anyagként felhasználásra kerülő 2'-brómetil~p-klórbenzhidriléter előállítása a következő módon történik: 11,85 g p-klórdifenilklórmetán, 8,98 g etilénbrómhidrin és 5,12 g vízmentes nátriumkarbonát keverékét 8 óra hosszat hevítjük . 120° hőmérsékleten, keverés közben. Ezután 50 ml benzolt adunk hozzá, a kivált szervetlen sókat kiszűrjük, a benzolos oldatot vákuum alatt bepároljuk, majd a maradékot vákuumban desztilláljuk. A termékként kapott 2'-brómetil-p-klórbenzhidri<léter 0,05 rom Hg-oszlop nyomás alatt 152—153° hőmérsékleten desztillál át. 2. példa: l-(2'J benzhidriloxietil)-4-oxipiperidin. 5 g 4-oxipiperidint és 15 g 2'-brómetilbenzhidrilétert 50 ml absz. etanolban oldunk, az oldathoz 5,5 g vízmentes nátriumkarbonátot adunk és 8 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután további 5,5 g vízmentes nátriumkarbonátot adunk hozzá és a reakció teljessé tétele céljából további 15 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt. Lehűlés után a kivált szervetlen sókat kiszűrjük és szüredéket vákuum alatt bepároljuk. A marar dákot benzolban oldjuk, a nem oldódó részeket kiszűrjük és az oldószert ismét elpárologtatjuk váktiuni alatt. A maradékot golyóscsőben desztiltóljuk, amikor is az ln(2'-benzhidriloxietiI)-4-oxi-piperidin 0,02 mm Hg-oszlop nyomás alatt 200— 210° hőmérsékleten desztillál át viszkózus olaj alakjában. A fenti termék hidrokloridja víziből 1 mól kristályvízzel kristályosodik. A hidroklorid 110—112° hőmérsékleten, bomlás közben, olvad. A fentiekben leírthoz hasonló módon 4-oxí-piperidinből és valamely (II) általános képletű 2'-brómetilbenzhidriléterből az alábbi táblázatban felsorolt további vegyületeket állíthatjuk elő.
