149895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok előállítására
4 149.895 kilezzük vagy alkenilezzük. E módszer alkalmazása esetén a benzimidazol-származék valamely alkálifémsóját reagáltatjuk a kívánt rövidszénláncú alkanol vagy rövidszénláncú alkenol erős savval képezett észterével, mint pl. metilforomiddal, metiljodiddal, allilbromiddal vagy hasonlókkal, vagy pedig valamely alkilszulfáttal, mint pl. dimetilszulíáttal. A találmány szerinti eljárással előállítható, 2-helyzetben heterociklusos gyökkel helyettesített benzimidazol-származékok nagyfokú anthelmintikus aktivitással rendelkeznek és ezért jól használhatók a helminthiasis nevű, háziállatok, mint sertések, kérődzőik, (mint szarvasmarhák és juhok) körében erősen elterjedt és olykor az embert is megtámadó és gyakran igen komoly fertőzéseket okozó parazitás megbetegedés gyógykezelésére és/vagy megelőzésére. Háziállatok kezelése esetén a hatóanyagként alkalmazásra kerülő vegyületeket valamely ehető, nem toxikus vivőanyagba keverjük bele és az így kapott takarmánykiegészítőszert keverjük a kívánt koncentrációban az állat táplálékához. Alkalmazhatunk azonban ada<" h gyógyszer-alakokat is, mint pl. a nagy házic V V esetében nagyméretű pirulákat vagy foh nvD^ ún. „kanalas" orvosságokat is. A 2-hely/etbcn heterociklusos csoporttal helyettesített benzimidazol-származékofcat vízben oldható sók vagy vízben diszpergálható, nedvesíthető porok alakjában is hozzákeverhetjük az állat ivóvizéhez. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák1 szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 2-(2'-tiazolil)-foenzimidazol 13,6 g (0,11 mól) tiazol-2-karboxamid, 11,5 g (0,11 mól) o-feniléndiamin és 272 g polifoszforsav elegyét 3 1/2 óra hosszat 250 C° hőmérsékleten hevítjük keverés közben. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és keverés közben feleslegben levő menynyiségű jeges vízbe öntjük. A kapott vörös színű oldatot a jelenlevő fcismennyiségű fekete oldhatatlan anyag eltávolítása céljából leszűrjük, majd derítőszénnel kezeljük. Az áktívszenet szűréssel eltávolítjuk és a szűredéket 50%-os nátriumhidroxidoldattal kezeljük mindaddig, míg az fenolftalein-papírral éppen rózsaszín színeződést ad. Az ekkor kapott csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Ezután a csapadékot minimális menynyiségű forró etanolban oldjuk, derítőszénnel kezeljük, majd a derítőszenet kiszűrjük. A forrásban levő szűredékhez annyi vizet adunk, hogy össztérfogata kb. 250 ml legyen. A 2-(2'-tiazolil)-benzimidazol azonnal kikristályosodik. A terméket leszűrjük, hideg 30%-os etán óllal mossuk, majd levegőn szárítjuk; op. 245—246 C°. A szűredék kis térfogatra történő besűrítése és lehűtése útján további termékhez jutunk; op. 245 C°. 2. példa: 2M, -t'i7 1il)-b"nzimida''ol 3" (U > \^l \- >' K o(n i h d o>i ,i id éí ' f. 5 m " ^ ) i i -i 1 < ^ záadjuk 60 g poüfoszforsavhoz. A keveréket lassan, keverés közben 240 C° hőmérsékletre hevítjük és 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. A forró oldatot azután k!b. 200 g jégre öntjük. Az elegyből karamellszerű tömeg válik ki, amely keverés közben oldódik. Az elegyet ezután leszűrjük és a szűredéket 30%-os nátriumhidroxidoldattal semlegesítjük. Kb. 6 pH-értéknél kicsapódik a 2-(4'-tiazolil)-benzimidazol. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, op. 296—298 C°. Ezt a terméket forró etán óllal extraháljuk. A kivonathoz kevés benzolt adunk és az elegyet forraljuk a víz nyomainak eltávolítása céljából. Az oldat kis térfogatra történő bekoncentrálása és lehűtése során kristályos alakban válik ki a 2-(4'-tiazolil)-benzimidazol; op. 301—302 C°. 3, példa: 2-[4'-(l',2',3'-tiadiazolil)]-benzimidazol 120 g polifoszforsavat nitrogén-légkörben kb. 80 C°-ra előmelegítünk, majd 6,0 g 4-karbetoxi-1,2,3-tiadiazolt és 8,0 g o-feniléndiamint adunk hozzá. Az elegyet ezután keverés közben, 1 óra hosszat 125 C° hőmérsékleten tartjuk, majd a hőmérsékletet további 1 órai időtartamra 225 C°ra emeljük. A kapott barna színű oldatot kb. 100 C° hőmérsékletre hűtjük le, majd vékony sugárban beleöntjük 200 ml hideg vízbe (keverés közben). Sötétzöld amorf szilárd anyag válik le, ezt kiszűrjük és a szűredéket nátriumhidroxidoldat segítségével kb. 7 pH-értékre semlegesítjük. A kiváló kristályos szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ezt a szilárd terméket többször extraháljuk 200—200 ml acetonnal, az oldatot „Darco" derítőszerrel kezeljük, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon csaknem színtelen kristályok alakjában kapjuk a 2-[4'-(r.2'.3'-tiadiazolil)]-benzi!midazolt, op. 255—258 C°. 4. példa: 2-[3'-(l',2',5'-tiadiazolil)]-benzimidazol 12,8 g (0,081 mól) 3-karbetoxi-l,2,5-tiadiazol, 11 g (0,1 mól) o-feniléndiamin és 50 g polifoszforsav elegyét nitrogén légkörben 3 óra hosszat hevítjük 175 C° hőmérsékleten, keverés közben. Ezután a kapott sötét oldatot kb. 100 C° hőmérsékletre hűtjük le, majd lassan beleöntjük kb. 500 ml hideg vízbe, keverés közben. A kezdetben ragadós szálakat képező termék lassan barna színű szilárd anyaggá alakul át, A szuszpenziót kb. 7 pH-értékre semlegesítjük, a termék még le nem vált részének lecsapása céljából. A kapott szilárd anyagot vízzel, majd nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, végül levegőn szárítjuk. Az így nyert 2-[3'-(r,2',5'-tiadiazolil)]-benzimidazolt azután etilacetátból, derítőszénnel való kezelés után átkristályosítjuk, a termék 268—270 C°-on olvad (240 C° felett szublimálni kezd). Etilacetátból történő *u JIÍ átkristályosítás esetén az olvadáspont 272-C°-ra emelkedik.
