149895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok előállítására
2 149.895 Ha R tiadiazolíl-csoportot jelent, amely a gyűrűben 2 nitrogénatornot és 1 kénatomot tartalmaz, ez a gyök a gyűrű két szénatomjának bármelyikénél kepcsolódhat a benzimidazol-gyűrűrendszerbe, amint ezt az 1,2,3-tiadiazol ill. az 1,2,4-tiadiazol esetében az alábbi részleges szerkezeti képletek mutatják: A szimmetrikus tiadiazoiok, tehát az 1,2,5-tiadiazol és 1,3,4-tiadiazol esetében csupán egy kapcsolódási pont van: A heterociklusos szénatomon további helyettesítőket, mint pl. rövidszénláncú szénhidrogén-, pl. alkiksoportot is hordozhat; az egyetlen korlátozás ebben a tekintetben az, hogy hozzáférhető helyettesített tiazolok, izotiazolok vagy tiadia/olak kerüljenek alkalmazásra kiindulóanyagként. A találmány szerinti eljárásban felhasználható ilyen kiindulóanyagok példáiként a következőket említhetjük: a tiazol-gyűrű 4-helyzetében rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített 2-{2'-tiazolü)-benzimidazolok és az izotiazol-gyűrű 3-helyzetében rövidszénláncú ; alkilcsoporttal helyettesített 2-(5'-izotiazolií)-benzimidazolok, mint pl. 2-(4'-metil-2'-tiazolil)-benzimidazol és 2-(3'-metil-5'-izotiazoliI)-benzimidazol. Az (I) általános képletnek megfelelő benzimidazolok az N-I-helyzetben (az RL helyettesítő az (I) képletben) hidrogénatommal, rövidszériláncú alkilcsoporttal, mint metil-, etil-, propil- vagy izopropil-gyökkel, vagy pedig rövidszénláncú alkenil-csoporttal, mint allil- vagy metilallil-csoporttal lehetnék helyettesítve. A helyettesítő alkil- ill. alkenilgyökök célszerűen hatnál kevesebb szénatomot tartalmaznak. A benzimidazol-gyűrűrendszer hattagú gyűrűje kívánt esetben szintén 'helyettesítve lehet, pl. rövidszénláncú alkilcsoportokkal az 5- és/vagy 6-helyzetben. Ilyen helyettesítőként előnyösen metilcsoportok szerepelhetnek, • alkalmazhatók azonban természetesen etil-, propil- és hasonló rövidszénláncú alkilgyökök'kel helyettesített vegyületek is. A találmány szerinti eljárással előállítható új helyettesített benzimidazol-származékoík példáiként a következők említhetők: 2-(2'-tiazolil)-benzimidazol, 2-(4'-tiazolil)-benzimidazol, 2-(4'-izotiazoliI)-benzimidazol, 2-[4'-(l',2',3'-tiadiazolil)]-benzimidazol, 2-[4'-(r,2','5-tiadiazolil)]-benzimidazol, 2-[3'-(l',2',5'-tiadiazolii)]benzimidazol, l-metil-2--f3'-i(r,2',5'-tiadíazolil)]-benzimidazol, l-metil-2--(2'-tiazolil)-benzimidazol, l-allil-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol, 2-{5'-tiazoli])~ben'zimidazol, 2-[4'-(r.2',3'-tiadiazoliI)]-5,6-diinetil-benziniidazoi, 2--[4'-(l',2',3'-tiiadiazolil)]-5-metil-benzimidazol, 2--(4'-tiazolil)-5-trifluormetil-benzimidazol és hasonlók. Az itt leírt, a 2-helyzetben helyettesített benzimidazol-származékok a szokásos módon alkalmazásra kerülő szintetikus eljárások termékeként szabad bázis alakjában különíthetők el. E termékek savakkal kezelve könnyen átalakíthatók az illető savakkal képezett addíciós sókká. Az ily módon 'előállítható sók jellegzetes példáiként a következők említhetők: ásványi savakkal képezett sók, mint hidrohaiogenidek, pl. hidroklorid, hidrobromid, h'drojodid, továbbá szulfátok, nitrátok, foszfátok és hasonlók; alifás szerves savakkal képezett sók, mint acetát, trimetilacetát, terc.-butilacetát vagy propionát. polikarbonsavakkal képezett sók, mint citrát, oxalát, szukcinát és hasonlók; továbbá egyéb oldhatatlan szerves savakkal képezett sók, mint embonát és hidroxinaftoát. E sók némelyike vízben sókkal jobban oldódik a szabad bázisoknál. Ez különösen a hidrohalogenidek esetében van így. Minthogy a vegyület oldhatósága megfelelő sók képzése útján csökkenthető is, látni fogjuk, hogy valamely adott vegyület oldhatósági tulajdonságai széles határok között módosíthatók az alkalmazásra kerülő só megfelelő megválasztása útján. Ha a jelen találmány szerint előállított vegyületeket sók alakjáiijii alkalmazzuk anthelmintikus hatású gyógyszerekként, akkor természetesen kívánatos, hogy a szervezetre nem ártalmas, nem toxikus savakat alkalmazzunk sóképzőkként. A találmány szerint előállított vegyületek közül különösen azok a 2-tiazolil-benzimidazolok mutatnak előnyös tulajdonságokat, amelyekben a helyettesítő csoport a tiazol-gyűrű 2- vagy 4-helyzetében kapcsolódik a benzimidazollal. Az ilyen vegyületek és az itt leírt egyéb, a 2-helyzetben helyettesített benzimidazolok előállítása lényegében úgy történik, hogy a tiazolil-, izotiazolil- vagy tiadiazolilkarbonsavat vagy ennek valamely származékát, mint észterét, amidját, nitriljét, halogenidjét vagy aldehid-származékát valamely alábbi (II) általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba ahol Y egy —N02 , —NH 2 vagy —NHR' csoportot jelent, (R' valamely rövidszénláncú alkilgyök Vagy rövidszénláncú alkenilgyök) R2 és R 3 pedig hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport. A találmány szerinti eljárás egyik kiviteli alakja értelmében oly módon járhatunk el, hogy a 2-helyzetben heterociklusos-gyökkel helyettesített benzimidazolt o-feniléndiamin és valamely heterociklusos karbonsav (ill. ennek valamely származéka) polifoszíorsavban lefolytatott reakciója útján állítjuk elő. Ezt az eljárást felemelt, célszerűen kb. 150—300 C° hőmérsékleten folytathatjuk le. A legmegfelelőbb reakcióidő és reakeióhőmérséklet természetesen bizonyos fokig függ az alkalmazásra kerülő reagáló anyagok termé-
