149889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-vegyületek előállítására
149.889 7 ugyanakkor a 174ielyzetű aeiloxi-gyök elszappanosodik; ily módon az l-metil-17a-hidroxi-/l1 -dehidroprogeszterorihoz (XV) jutunk. A (XIV) vegyület savas kezelése esetén az 5--helyzetű kettőskötés a. 4-helyzetbe vándorol és az 1-helyzetű acetoxi-gyök kiküszöbölődik (1-helyzetű kettőskötés képződése mellett), ily módon 1-rmetill7«-aciloxi-./l1-dehidroprogeszteron : (XVI) keletkezik. Ez utóbbi vegyületet oly módon is előállíthatjuk, hogy a (XV) vegyület 17a--hidroxilcsoportját észterezzük, pl. p-toluolszulfonsav jelenlétében valamely R"OH általános képletű .sav származékának (pl. anhidridjének vagy kloridjának) a segítségével. Az lA,3£,20Mrihidroxi-pregn-5-én (XVIII) szelektív acilezés, amely ecetsav és ecetsavanhidrid elegyével, megfelelő reakciókörülmények között hajtható végre, a 3,20-diacetoxi-származékhoz (XIX) vezet. A (XVIII) vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy az l/?,3^-diacetoxi-20-oxo-pregn-5-ént (XVII) megfelelő oldószerben, mint pl. éterben vagy tetráhidrofuránban pl. litiumalumíniumhidriddel redukáljuk. A (XVII) vegyület már ismert (Lapin H., Bull. Soc. Chim. 1957, 1501); előállítása ruszkogeninből (la) vagy neoruszkogeninből (Ib) történhet, az 1- és 3-helyzetű hidroxilék aeetilezése, a diacetát -elbontása és a termék palládium-korom jelenlétében történő hidrogénezése útján. A (XIX) vegyületet megfelelő oldószerben oldva (pl. acetonban), krómsav és kénsav elegyének vizes oldatával, — 15 és, + 20 C° közötti hőmérsékleten oxidáljuk, amikor is a 3^,20/?-diacetoxi-l-oxo-pregn-5-énhez (XX) jutunk; ez utóbbit megfelelő oldószerben Grignard-reagenssel — pl. metilmagnéziumbromiddal vagy -jodiddal — kezeljük, majd a terméket sav vagy ammóniumkloridoldat segítségével elbontjuk, ily módon kapjuk az l-metil-l,3/5,20^-trihidroxi-pregn-5-ént (XXI). A (XXI) vegyületet megfelelő oldószerben, pl. acetonban oldva, krómsav és kénsav elegyének vizes oldatával, —15 és + 20 C° közötti hőmérsékleten szelektíven oxidáljuk a 20-helyzetben, amikor is l-metil-l,3/í-dihidroxi-20-oxo-pregn-5-én (XXII) keletkezik, amelyből ugyanilyen körülmények között a 3-helyzetben történő oxidáció útján az l-metil-l-!hidroxi-3,20-dioxo-pregn-5-érihez (XXIII) jutunk. Ezt az utóbbi vegyületet egyetlen lépésben is előállíthatjuk a (XXI) vegyület ugyanilyen feltételek mellett történő oxidációja útján. A (XXIII) vegyület átrendeződése útján keletkezik az l-metil-14hidroxi-progeszteron (XXIV). Ha az l-mietil-l-acetoxi-3/? -hidroxi-20-oxo-pregna-5,16-diént (VI) katalizátor, mint pl. palládiumkorom jelenlétében hidrogénezzük, a megfelelő pregnénhez (XXV) jutunk, ebből pedig, megfelelő oldószerben, pl. acetonban, krómsav és kénsav elegyének vizes oldatával, —15 és -f-20 C° közötti hőmérsékleten lefolytatott oxidáció útján az 1--metil-1 -acetoxi-3,20-dioxo-pregn-5-ént (XXVI) kapjuk. Ha a (XXVI) vegyületet savas közegben kezeljük, az 5-helyzetű kettőskötés a 4^helyzetbe vándorol át és így l-metil-l-acetoxi-progeszteron (XXVII) keletkezik. Ha a (XXVI) vegyületet alkalikus közegben kezeljük, akkor az 5-helyzetű kettőskötés a 4-helyzetbe vándorol és ugyanakkor az 1-helyzetű acetoxi-csoport kiküszöbölődik (1-ihelyzetű kettőskötés képződésével); így jön létre az l-metil-l,2~dehidro-progeszteron (XXVIII); ez a vegyület előállítható a (XXIII) vagy (XXIV) vagy (XXVII) vegyületekből kiindulva is. Az 1-metil-l-hidroxi-dioszgenin (Va) a 3-helyzetben szelektíven acetilezhető: ugyanígy az 1-metil-l-hidroxi-/r-'5 ( 27 )-dehidrodioszgenin (Vb) is; ily módon a megfelelő acetátokhoz (XXIXa) és (XXIXb) jutunk. Ezeknek az acetátoknak a dehidráltatása, ami pl. tionilklorid segítségével hajtható végre, lényegileg az l-metilén-dioszgenin-3--acetáthoz (XXXa) ill. l-meíilén-J2r'(~ 7 )-dehidrodioszgenin-3-acetáthoz (XXXb) vezet, amelyekből pl. palládium-korom jelenlétében történő katalitikus hidrogénezés útján nyerhetjük a megfelelő l-metil-származékokat (XXXIa) és (XXXIc). Ez utóbbiak elbontása útján kapjuk az l-metil-3;?-hidroxi-20-oxo-pregna-5,16-diént (XXXII), ennek a 164ielyzetű kettőskötése megfelelő katalizátor, mint pl. palládium-korom jelenlétében szelektíven hidrogénezhető, amikor is az l-metil-3A-:hiäroxi-20-oxo-pregn~5-én (XXXIII) keletkezik. Ezt megfelelő oldószerben, pl. acetonban oldva, krómsav és kénsav elegyének vizes oldatával —15 és +20 C° közötti hőmérsékleten oxidáljuk, ily módon 3--metil-3,2Q-dioxo-pregn-5-ént (XXXIV) kapunk. Az 1-metil-progeszteron (XXXV) a (XXXIV) vegyületből állítható elő Oly módon, hogy az 5-helyzetű kettőskötést savas vagy lúgos közegben történő kezelés útján a 4-helyzetbe vándoroltatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket progesztatív hatás jellemzi; ezeket a vegyületeket a következő rendellenességek gyógykezelése terén alkalmazhatjuk: primer amenorrhoea, funkcionális dysmenorrhoea, hypo- vagy oligome-' norrhoea, sterilitás, menorrhagia, habituális abortus, fenyegető abortus és ovulatios zavarok. E vegyületek egyúttal kortikoid-hatással is rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban az összes hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők: 1. példa: 1-oxo-dioszgenin (IIa), ruszkogeninből (la) kiindulva a) 40 g ruszkogenint 400 ml piridiniben oldunk és ezt az oldatot keverés közben hozzáöntjük krómsavanhidrid és piridin komplexvegyületének 40 g krómsavanhidridből és 400 ml piridinből készített szuszpenziójához; ezt a műveletet szobahőmérsékleten folytatjuk le. Az elegyet 20 óra hoszszat tovább keverjük, majd 3,2 liter vízbe öntjük. A kapott elegyet benzollal extraháljuk, a benzoics kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk be. A maradékot etilacetátból kristályosítva 12.75 g 1-oxo-dioszgenint (Ha) kapunk, amely 220—222°-on olvad. b) 266 g krómsavanhidridből, 230 ml tömény kénsavból és 400 ml vízből oxidáló-oldatot készí-
