149886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

149-886 D zel kimossuk. Az éteres oldatot megszárítjuk és részlegesen besűrítjük, amikor nagy, színtelen prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 116— 117°. Hexán-éterben végzett átkristályosítás után a 2-(N-benzil-p-tolil-szulf onamido)-5-klór-ben zof enon színtelen prizmáit kapjuk, amelyek olvadáspontja 116—118°. A kapott anyag 20 g-ját kavarás közben 105°on 600 ml 70%-os kénsavhoz adjuk és a hőmérsékletet 10 percen belül 145°-ra emeljük. A reakcióelegyet ezután 1,5 liter aprított jégre öntjük és a kicsapódó gumiszerű szilárd terméket éterben felvesszük. Az éteres oldatot nátriumkarbonát oldattal és vízzel kimossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban besűrítjük, amikor sárga olajat kapunk. Ezt etanolban kristályosítva a 2-benzilamino-5-klór-benzofenonhoz jutunk. Etanolban végzett átkristályosítás után sárga prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 86—87*\ 3,22 g (10 mmol) 2-benzilamino-5-klór-benzoie~ non 100 ml éterrel készített oldatát 0,54 ml (6 mmol) brómacetilbromiddal kezeljük. 2—3 perces állás után az éteres oldatot 100 ml vízzel kimossuk. Ezt a műveletet először 0,36 ml (4 mmol), majd háromszor 0,18 ml (2 mmol) brómacetilbromid adagokkal megismételjük. Az éteres oldatot ezután vízzel gondosan kimossuk és az első anyagmennyiséget, amelynek olvadáspontja 159—160', kikristályosítjuk. Egy második, 152—154°-on olvadó adagot az éteres oldat hepáriása útján kapunk. Kloroform és hexán elegyében végzett átkristályosítás után a 2-(2-bróm-N-benzilacetamido)-5-klórbenzofenon színtelen prizmáit kapjuk, amelyek olvadáspontja 159—160°. 9. példa: 5.0 g 2-brómacetamido-5-triíluormetil-benzofenont 150 ml vízmentes éterben feloldunk és 1 óra alatt kavarás közben 50 ml száraz folyékony ammóniát adunk hozzá. A kapott oldatot 5 órán át az ammónia visszafolyatási hőmérsékletén kavarjuk, a művelethez szárazjég-acetonos hűtőt használunk, majd éjszakán át az ammóniát elpárologni hagyjuk. A kapott szuszpenziót 5 napon át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk, majd feldolgozzuk, amikor nyers 2-amino-acetamido-5-trifluormetil-benzofenont kapunk. 6 ml benzol és 15 ml hexán elegyében végzett átkristályosítás után a tiszta termékhez jutunk, amelynek olvadáspontja 97—99°. A fenti anyag 1,00 g-ját 10 ml piridinnel 2 órán át visszafolyatás közben főzzük. Az oldószer élpárologtatása és a maradék benzol-hexánban végzett kristályosítása után az 5-fenil-7-trífluormetil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on színtelen prizmáihoz jutunk, amelyek olvadáspontja 205—206°. A kiindulási anyagként használt brómacadl származékot az alábbi módon állíthatjuk elő: 80 g nátriumnitritet kavarás közben lassan 460 ml tömény kénsavhoz adunk. 7Q°-ra Való hevítés vitán tiszta oldatot kapunk. Ezt az oldatot lehűtjük és 10—20° közötti hőmérsékleten 200 g 2--klőr-5-trifluormetil-anilinnal elbontjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 20°-on kavarjuk és ezután 200 g nátriumklorid és 1,6 kg jég keverékére öntjük. A felesleges nátriumkloridot leszűrjük és a szűredéket 280 g cinkkloridnak 300 ml vízben való oldatával elbontjuk, amikor a megfelelő diazoniumvegyület cinkklorid kettős sója keletkezik. Éjszakán át 0°-on állni hagyjuk, majd a kettős sót leszűrjük és hideg telített sóoldattal kimossuk. 120 g nátriumcianid és 72 g réz(I)cianid 300 ml vízben való oldatához kavarás és jeges hűtés közben hozzáadjuk a nedves cinkklorid kettős sót. 24 g nátriumkarbonát hozzáadása után a reakcióslegyet először 1 órán át 20°-on, majd egy további fél órán át 70°-on kavarjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és éterrel extraháljuk, amikor is nyers 2-kiór~5-trifluormetil-benzonitrilt kapunk. Ezt gőzdesztillációval és a desztillálom szerves részének hexánban való kristályosításával megtisztítjuk. A tiszta vegyület 39—40°-on olvad. Fenilmagnéziumbromid oldatához, melyet 9,5 ,g magnéziumból, 58.5 g brómbenzolból és 500 ml vízmentes éterből állítottunk elő, kavarás közben 39 g 2-klór-5-trit'luormetil-benzonitrilnek 200 ml benzolban való oldatát adjuk. Az oldószer 400 miét ledesztilláljuk és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben főzzük. A Grignard-komplexet 40 g ainmóniumkloriddal és 200 g jéggel elbontjuk és az elegyet benzollal extrahálju'k. A benzoics oldatból 40 ml tömény sósav hozzáadására a 2-klór-5-trif lüorni e ti l-benzoíen on -imi n --hidroklorid kicsapódik. Leszűrjük, benzollal kimossuk és vákuumban megszárítjuk; olvadáspont 248—251°. 60 g 2->klór-5-trifluormetíl-benzofenoin-íniin-hidrokloridot éjszakán át 300 ml toluollal és 300 ml 25%-os kénsavval kavarás közben visszafolyatás mellett főzünk. A "toluolos réteget elválasztjuk, vízzel kimossuk, megszárítjuk- és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánban kristályosítjuk, amikor tiszta 2-klór-5-trifluormetil-benzoíenorit kapunk, amelynek olvadáspontja 39—40°. 60 g 2-klór-5-trifluormetil-benzofenon-imin-himl tömény vizes ammóniát zárt edényben 10 órán át 14'0°-on 10 g réz(I)klorid katalizátor jelenlétében hevítünk. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk, az éteres- kivonatot vákuumban bepároljuk és a maradékot hexánban feloldjuk. A kapott oldatot tízszeres mennyiségű semleges alumíniumoxidon (Brockmann-aktivitás II) végzett kromatografálással megtisztítjuk. Hexán/étereleggyel (1 :1) végzett eluálás és az oldószer elpárologtatása után a 2-amino-5-trifluormetil-benzofenonhoz jutunk, amelyet hexánban átkristályosítunk, a sárgás kristályok olvadáspontja 81—82°. 26,5 g 2-amino-5-trifluormetil-benzo£enont 250 ml vízmentes éterben és 7,9 ml • piridinben feloldunk. A kapott "oldatot kavarjuk, 0°-ra hűtjük le, majd 30 percen át 23,2 g ferómacetílbromidnak 50 ml vízmentes éterrel készült oldatával kezeljük. További 1/2 órán át végzett kavarás után 0"-on a keletkezett szuszpenziót 3 órán át közönséges hőmérsékleten kavarjuk és feldolgozzuk, amikor is 39,2 g olajat kapunk. 60 ml benzol és 90 mi hexán, elegyében végzett kristályosítás után a 2--brórr)-acetamide-5-trifluormetií-benzofencn. első adagját kapjuk meg, tűk alakjában, amelyek olvadáspontja 102—103°. Az anyalúgból még egy második adagot is kinyerhetünk, amelynek olvadáspontja 98—100°. Benzol-hexánban végzett át-