149886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
8 149.886 kristályosítással analitikai mintához jutunk, amelynek olvadáspontja 103—104°. 10. példa: 5,0 g 2-amino-2'-trifluormetil-benzofenon 25 ml vízmentes éterrel készült oldatához 0°-ra hűtés és kavarás közben 1,7 ml brómacetilbromidot adunk. Csapadék válik ki és az oldat sárga színe fokozatosan elhalványodik. A 2-bró:m-acetamido-2'-triíluormetil-benzofenon (el nem különített) szuszpenzióját fél órán át 0°-on, majd 2 órán át közönséges hőmérsékleten kavarjuk. Ezután 25 ml folyékony ammóniát kondenzálunk be a lombikba oly módon, hogy ammóniagázt vezetünk be és kellően hatásos szárazjég-acetonos hűtőt használunk. A kapott elegyet kavarjuk és a folyékony ammónia hőmérsékletén visszafolyatás közben tartjuk 3 órán át. Ezután a hűtőt eltávolítjuk és az ammóniát éjszakán át elpárologni engedjük. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk (az éteres réteget -háromszor vízzel kimossuk), amikor nyers 2-amino-2'-(2-trifluormetil-! benzo , il)-aeetanilidet kapunk, amelynek olvadáspontja 139—141°. 15 ml benzol és 15 ml hexán elegyében végzett átkristályosítás után a tiszta terméket kapjuk meg, színtelen rombos lemezkék alakjában, amelyek olvadáspontja 141—142. A kapott termék 3,0 g-ját nyílt csőben 15 percen át olajfürdőben 200—205°-ra hevítjük. Víz távozik el. Lehűléskor barna, üvegszerű anyagot kapunk, amely metanol és éter elegyében végzett kristályosítás után nyers 5-(2~trifluormetil-fenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont ad, amelynek olvadáspontja 182—185'"'. Az anyalúgot szárazra pároljuk, benzolban feloldjuk és 60 g semleges alumíniumoxidon (aktivitásfok III, víztartalom 6%) kromatografáljuk. Benzollal (300 ml) végzett eluálás oly termékhez vezet, amely kristályosítható és némi kiindulási anyagból áll. Ezután benzol és éter (1 : 1) elegyével (400 ml) a nyers terméket eluálhatjuk. Ez éter-hexánban végzett kristályosítás után tiszta 5-(2-trifluormetil-fenil)-3H-l,4--benzodiazepin-2(lH)-ont ad, amelynek olvadáspontja 187—188° (teljesen színtelen prizmák). 7,3 g 5-(2-trifluormetil-fenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont 0°-on 58,4 ml tömény kénsavban feloldunk. Ehhez 15 perc alatt 3,22 g káliumnitrátot adunk hozzá kavarás közben. A reakcióelegyet 30 percen át 0°-on tartjuk, majd 1 órán át 25°-on állni hagyjuk, végül pedig 3 órán át 50°-on hevítjük. Éjszakán át 25°-on állni hagyjuk, majd a sárga oldatot 250 g jégre öntjük, a kapott csapadékot leszűrjük és híg ammónium-hidroxid oldattal, híg ecetsavval és vízzel gondosan kimossuk. Az így kapott nyers terméket aceton-benzolban kristályosítjuk, amikor a 7-nitro-5-(2'-trifluormetilfenil)-3H-l,4~benzodiazepin-2(lH}-onhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 233—235° (gyengén narancsszínű mikrokristályok). Az anyalűgból és a szűrletből egy második adag nyerhető ki, amelynek olvadáspontja 231—233°. Analitikai minta aceton-metanolban végzett átkrisfályosítással állítható elő. Ez gyengén sárga (hexagonális) prizmákból áll, amelyek olvadáspontja 233—234°. A 2-amino-2'-trifluormetil-benzofenont, melyet kiindulási anyagként használunk, az alábbi módon állíthatjuk elő: 50,0 g o-bróm-benzotrifluoridból 5,55 g magnéziumból és 110 ml vízmentes éterből a szokásos módon o-trifluormetil-fenil-magnéziumbromid oldatot állítunk elő. Ezt az oldatot kavarás közben 20°-on 3 óra alatt 33,0 g 2-metil-4H-3,14>enzoxazin-4-on 300 ml metilénkloriddal készített oldatához adjuk. A kapott sötét, de tiszta oldatot 16 órán át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 50 g ammóniumklorid és 600 g aprított jég keverékére öntjük. Éteres extrakció a nyers reakciótermékhez vezet, amelyet közvetlenül hidrolizálunk akként, hogy 240 ml etanol és 240 ml 3 n nátriumhidroxid oldat elegyében 1 órán át visszafolyatás közben hevítjük. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres rétege't vízzel kimossuk és vákuumban besűrítjük, amikor olajhoz jutunk. Ezt 2 adagban úgy tisztítjuk meg, hogy hússzoros mennyiségű semleges alumíniumoxidon (aktivitásfok III, víztartalom 6%) kromatografáljuk. Petroléterrel (60—70°), majd petroléter (60—70°) és éter (9 :1) elegyével eluálunk, majd éter és hexán elegyében kristályosítunk, amikor a 2-amino-2'-trifluormetil-benzofenonhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 94—96° (sárga prizmák). 11. példa: 11,64 g 2-amino-2',5-bis-(trifluormetil)-benzofe~ nont 56 ml vízmentes éterben és 2,84 ml piridinben feloldunk, majd 0°-on 3,0 brómacetilbromiddal kezelünk. Azonnal csapadék válik ki, amely 2-brómacetamido-származékot tartalmaz, melyet nem különítünk el. A reakcióelegyet először 1 órán át 0°-on, majd 3 órán át 25°-on kavarjuk, ezután 50 ml folyékony ammóniát viszünk a reakciós lombikba, amihez szárazjég-acetonos hűtőt használunk. A folyékony ammónia hőmérsékletén kavarás közben további 3 órán át visszafolyaturik, majd a szárazjeges hűtőt közönséges hűtővel helyettesítjük és az ammóniát éjszakán át elpárologni hagyjuk. Nyers, olajos reakciótermék marad vissza. Ezt 50 ml benzol és 50 ml hexán elegyében feloldjuk, majd 280 g alumíniumoxidon (aktivitásfok III) kromatografáljuk. Háromszor 300 ml benzol-hexán (1 : 1) eleggyel eluálva kiindulási anyagot nyerhetünk vissza. Ezután az eluálást tiszta benzollal, majd éterrel végezzük, amikor 2-amino-acetamido-2',5-bis-(trifluormetil)benzofenonhoz jutunk. Benzol-hexánban végzett átkristályosítás 102—106° olvadáspontú termékhez vezet. Benzol-hexánban végzett ismételt átkristályosítás analitikai mintát ad, amely gyengén sárga köbös prizmákból áll, olvadáspont 108— 109°. Az így kapott anyag 3,33 g-ját nyitott csőben olajfürdőn 30 percig 210°-on hevítjük. (A reakcióelegy hőmérséklete kb. 203—205°.) Kezdetben a megolvadt anyag élénken buborékéi, ami a dehidratáíás közben lehasadó víztől adódott. A gázfejlődés 30 perc alatt gyakorlatilag teljesen megszűnik. Lehűlés után üvegszerű termékhez jutunk. Ezt meleg benzolban feloldjuk és 100 g alumíniumoxidon .(aktivitásfok III) kromatografáljuk. Há-
