149886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

4 149.886 éteres réteget 1 n nátriumhidroxiddal, majd vízzel kimossuk. Az éteres oldatot megszárítjuk, vákuumban besűrítjük és a maradékot 75 ml metanolban kristályosítjuk. Ekkor a 2-allilamino-5--klórbenzofenon sárgás tűiihez jutunk, amelyek , olvadáspontja 75°. Metanolban végzett átkristályosítás után az anyag olvadáspontja 76—77°. 3,07 g (11,3 mmol) 2-allilamino-5~klórbenzofenon 100 ml éterrel készített oldatát 1,1 ml (6 mmol) brómaeetílbromiddal kezeljük. Az éteres oldatot ezután 100 ml vízzel kimossuk. E műveletet egyszer 0,5 ml, majd háromszor 0,3 ml brómaoetilbromiddal megismételjük. Az éteres oldatot végül vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és besűrítjük, amikor a színtelen 2-(2-bróm-N- allilacetamido)- 5-klórbenzofenonhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 81—82°. Hexánból végzett átkristályosítás után színtelen, lapos prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 85 -86''. 7. példa: 5,0 g 2-(2-bróni-N-rnetijiacetarnido)-5-kloi"benzoíenon 22,5 ml metanollal készített oldatát 52,5 ml 15%-os (súly/térfogat) raetanolos ammónia oldathoz adjuk. Az elegyet 45 percig közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 75 ml metanollal felhígítjuk és további 2 1/4 órán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután kb. 200 ml vízzel felhígítjuk és háromszor 100 ml metilénklorid-adaggal extraháljuk. A szerves réteget ammóniamentesre mossuk, nátriumszuifáton megszárítjuk és közönséges hőmérsékleten derítőszénnel 2 órán át állni hagyjuk. Az oldatot ezután vákuumban olajjá sűrítjük. A maradékot 25 ml éterben kristályosítjuk, amikor a 7-klór-l-metil-5-lénil-3H~l,4~benzodiazepin-2-(lH)-onhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 125—126° (színtelen lemezkék). A kiindulási anyagot az. alábbi módon kapjuk: A 6. példa szerint kapott nátriumsót forrón 0,2 n nátriumhidroxidban feloldjuk. Az oldatot lehűtjük, megszűrjük és híg sósavval megsavanyítjuk. A keletkezett csapadékot megszilárdulni engedjük, leszűrjük, vízzel kimossuk és etanolban átkristályosítjuk, amikor majdnem kvantitatív kitermeléssel a 2-(p-tolil-szulf onami d o)5 •klórbenzofenon tűit kapjuk, amelyek olvadásDontja 120— 121°. • 15,5 g (0,0413 mol) 2-(p-tosilamido)-5~iklör-benzo~ fenon 200 ml toluollal készített oldatát 50 ml toluol ledesztilMIásával megszárítjuk. Az oldatot 65°r.a lehűtjük és 10 g nátriumnak 100 ml metanollal készített oldatából 11,5 ml-t adunk hozzá. A* világossárga oldatból gyorsan kiválik a krémszínű nátriumsó. A metanolt ledesztillálj ük ás a reakeióelegyet 1 1/2 órán át visszafolyatás közben hevítjük, hogy a nátriumsó tökéletes képződését biztosítsuk. A hevítést szakasz végén 10 ml toksort ledesztillálunk, hogy a visszamaradt metanolt eltávolítsuk. A reakcíóslegyhez 4,6 ml (0,066 mol) dimetilszulíátot adunk, majd a kavarást és viszszafolyatást még 1 óra és 20 percen át folytatjuk. A dimetilszulfát feleslegét .akként bontjuk el, hogy az elegyet 100 ml 3 n nátriumhidroxídclal 1 1/2 órán át visszafolyatás közben hevítjük. Az elegyet lehűtjük, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel kimossuk és vákuumban besűrítjük. A maradékot benzol- és petroléter elegyében kristályosítjuk, amikor a 2-{N-metil-p-tolil-szulfona;mido)-5-klór-benzofenon színtelen tűit kapjuk, amelyek olvadáspontja 150°. Etanolban végzett átkristályosíbás után a termék olvadáspontja 151—152°. 200 ml 70%-os 105°-ra hevített kénsavhoz 10 g 2-(N-m.etil-tolil-szulfonamido)-54dór-benzofenont adunk. A hevítést folytatjuk és az elegyet mindaddig kavarjuk, amíg tiszta oldat nem keletkezik. Ez kb. 8 perc múlva következik be, amikor a hevítést 145°-on beszüntetjük. A tiszta oldatot 1 liter aprított jégre öntjük és vízzel felhígítjuk. A sárga reakeióterméket leszűrjük, vízzel gondosan kimossuk ós megszárítjuk. Metanolban végzett átkristályosítás után, sárga prizmákat (olvadáspont 93—94°), vagy tűket kapunk, amelyek 95—96°--on olvadnak és 2-metilamino-5-klór-benziofenonbói állnak. 24,5 g (0,1 mol) 2-roetilamino-5-klór-i

benzofenon 100 ml éterrel készült oldatát 5,5 ml (0,06 mol) brómaeetílbromiddal elegyítjük. Az elegyet 5 percen át állni hagyjuk, majd 100 ml vízzel kimossuk. Elkülönítés után a műveletet 2,2 ml (0,025 mol) brómacetil-bromiddal, majd egyre kisebb adagokkal mindaddig megismételjük, amíg az amin sárga színe gyakorlatilag el nem tűnik és az aeilezőszer hozzáadása észrevehető színváltozást már nem okoz. Összesen 0,18 mol brómacetilbromidot használunk fel. Az éteres réteget megszárítjuk és vákuumban besűrítjük. A kapott olajat (az el nem reagált brómacetilbromid elbontása végett) vízzel, majd hexánnal kezeljük. A kapott kristályokat leszűrjük, vízzel majd hexánnal addig mossuk, míg a termék színtelenné nem válik, amelynek olvadáspontja 95—96°. A kapott 2-(-bróm-N-metil-iacetarnido)-5-klór-benzofeno:nt éter és petroléter elegyében átkristályosítjuk, amikor színtelen prizmákat kapunk, amelyek olvadáspontja 95—96°. 8. példa: 2,27 g (5,14 mmol) 2-(2-bróm-N-'benzil-ac'etamido)-5-klór-benzofenon 120 ml éterrel készített oldatához 60 ml 13%-os (súly/térfogat) metanolos ammóniaoldatot adunk és az elegyet 18 órán át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott gyengén sárga oldatot vákuumban 25° alatti fürdőhőmérsékleten besűrítjük. A maradékot 100 ml éter és 100 ml víz között eloszlatjuk. Az éteres oldatot, nátriumszulfáton megszárítjuk és besűrítjük, amikor a teljesen színtelen l-benzil-7--:klőr-5~fenil~3iH-l,4-benzodiaz8pm-2(lH)-ont kapjuk, amelynek olvadáspontja 173—174°. A kiindulási anyagot az alábbi módon kaphatjuk: 61,2 g (0,2 mol) 2-(p-tolil-szulfonamido)-5-klór-benzofenon nátriumsót, 30 rnl (0,24 mol) benzilkloridot és 0,5 g nátriumjodidot 250 ml acetonitriiben kavarás közben visszafolyatás mellett főzünk. 4 óra múlva a sárga voluminózus nátriumsó fehér finom nátriumklorid , csapadékká alakul át. A vísszafelyatást további 1 órán át folytatjuk, majd a nátriumkloridot leszűrjük és az oldatot vákuumban besűrítjük. A maradékot éterben felo'idjuk cn az ásványi sók eltávolítása végett víz-