149800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazinszármazékok előállítására
2 149.800 e célra alkalmas savklorid vagy savamhidrid segítségével. A találmány szerinti eljárás termékeiből a gyógyszerészetben szokásos eljárásokkal állíthatunk elő gyógyszerkészítményeket, valamely erre alkalmas hordozóanyag felhasználásával, amint ezt a fent említett törzsszabadalom leírásában is ismertettük. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; e példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: N-etoxikarbonil-piperazint és 4-klórbutirilkloridot a törzsszabadalom 3. példájában leírt módszerrel reagáltatunk egymással. A termékként keletkező N-4-klórbutiril~N'-etoxíkarbonil-piperazin színtelen, viszkózus olajszerű anyag, amely 0,001 mm Hg-oszlop nyomás alatt 145—146° hőmérsékleten desztillál át, 2. példa: 8,5 g N-izobutil-piperazint 150 ml acetonban oldunk és az oldatot 7,6 g vízmentes nátriumkarbonát hozzáadásával 0° hőmérsékleten keverjük, miközben 9,1 g 3-klórpropionilkloridot adunk 18 ml acetonban oldva, eseppenként a reakcióelegyhez. Az elegyet még további 4 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük és acetonnal utánamosunk; a szüredéket és az acetonos mosófolyadékot egyesítve hozzáadjuk 10,25 g p-toluolszulfonsav 20 ml acetonnal készített oldatához. A jó termelési hányaddal kapott sót elkülönítjük és acetonból történő átkristályosítással tisztítjuk; a fehér lemezkékben kristályosodó N-3-klórpropionil-N'-izobutil-piperazin-p-toluolszulfonát olvadáspontja 144—146°. Ugyanezt a módszert alkalmazhatjuk az N-butil-N'-3-klórpropionil-piperazin-p-toluolszulfonát előállítására is; e vegyület olvadáspontja 155,5—157°, az átkristályosításhoz oldószerként etilacetát és etanol 3 : 2 arányú elegyét alkalmazzuk, amelyben a nem reagált N-butilpiperazin csekély mennyiségben jelenlevő p-toluolszulfomátja nem oldódik. Ugyanilyen módon állítható elő az N-3-klórpropionil-N'-pentil-piperazin-p-toluolszuifonát, amely etilacetát és etanol 3 : 2 arányú elegyéből átkristályosítva 158—159,5° hőmérsékleten olvad. 3. példa: 12,8 g N-izopropil-piperazint és 12,7 g 3-klórpropionilkloridot acetonban oldva a törzsszabadalom 1. példájában leírt módon reagáltatunk egymással. Az acetonos szüredéket 100 ml vizes ii-sósavoldattal kezeljük, majd az oldatot csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be. A visszamaradó szilárd terméket etilalkoholból kétszer átkristályosítva, fehér kristályok alakjában kapjuk, az N-3-klórpropionil-N'-piperazin-hidrokloridot, amely 185°~on olvad. Hasonló módon állíthatjuk elő az N-2-klórpropíonil-N'-metilpipei'azin-hidrokloridot is. Mithogy ez a só kristályos alakban nem állítható könnyen elő, a savas maleáttá alakítjuk át kristályosítás céljából. A hidrokloridot kis mennyiségű jéghideg vízben oldjuk, majd az oldatot ammóniával éppen magiMgosítjuk. A felszabadult bázist jéghideg etilacetát segítségével különítjük el, majd molárisán egyenértékű mennyiségű maleinsav etilacetátos oldatához adjuk hozzá. A leváló savanyú maleátot kevés vízből átkristályosítva, 130,5—131° hőmérsékleten olvadó fehér kristályokat kapunk. Hasonló módon állíthatjuk elő az N-klóracetil-N'-metilpiperazin-hidrokloridot is, amely metanol és etanol elegyéből fehér kristályokban kristályosodik; ez a termék 212—213°-on bomlás közben olvad. 4. példa: N-2-metoxietil-piperazint és 3-klórpropionilkloridot a 3. példában leírt módon reagáltatunk egymással. A termékként kapott N-3-klórpropionil-N'-2-metoxietil-piperazin-hidroklorid izopropanolból fehér prizmás tűkristályokban kristályosodik, olvadáspontja 151,5—152°. 5. példa: N-2-oxietil-piperazint és 3-klórpropionilkloridot a 2. példában leírt módon reagáltatunk egymással. Nagy termelési hányaddal kapjuk az N-3-klórpropionil-N, -2-oxietil-piperazin-p-toluo]szulfonátot, amely etilalkoholból fehér lemezkék alakjában kristályosodik, olvadáspontja 151—153°. 6. példa: 10 g N-metilpiperazint és 20,5 g 3-brómpropionilkloridot vízmentes nátriumkarbonát jelenlétében, acetonos oldatban, a törzsszabadalom 1. példájában leírt módszerrel reagáltatunk egymással. A leszűrt acetonos oldatot 100 ml vizes n-sósavoldattal kezeljük, majd a kapott oldatot csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be. A gyantás maradékot előbb etanollal, majd izopropanóllal pároljuk be ismét szárazra; az így kapott szilárd maradékot etanolból kétszer átkristályosítva fehér lemezkék alakjában kapjuk az N-3--brómpropionil-N'-metilpiperazán-hidrokloridot, amely 179—l&0°-on, bomlás közben olvad. 7. példa: 5,7 g N-etilpiperazin és 6,4 g vízmentes nátriumkarbonát 75 ml vízmentes acetonnal készített elegyéhez hűtés és keverés közben 7 g 3-klórpropionilkloridot adunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet eközben ne emelkedjék 20—25° fölé. Az elegyet ezután 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot acetonnal alaposan utánamossuk. A szüredékhez ezután feleslegben levő mennyiségű éteres hidrogénklorid-oldatot adunk, aminek hatására olajszerű anyag válik ki, amely később megszilárdul. Ezt a szilárd terméket izopropanólból átkristályosítva, apró lemezek alakjában kapjuk az N-3-klórpropionll~N'-etilpipera-
