149779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos vegyületek előállítására

2 149.779 kot vízelvonó hatású szerrel, pl. foszforoxikloriddal reagáltatunk felemelt hőmérsékletein. A végtermék elkülönítése céljából a reakcióelegyet, adott esetben a vízelvon ószer feleslegének vákuumban történő eltávolítása után jégre öntjük, alkálihidroxidoldattal meglúgosítjuk és a tioxantén-származékot vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, előnyösen kloroformmal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után a végterméket ismert módszerekkel elkülönítjük és tisztítjuk, majd adott esetben valamely savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. A vízlehasítást a tioxantanol-(9)-származékból előnyösen tömény sósavval, szobahőmérsékleten is' lefolytathatjuk. A találmány szeriint előállított tioxantén-származékok szobahőmérsékleten kristályos anyagok. E vegyületek bázisos jellegűek; savakkal állandó, szobahőmérsékleten kristályos sókat képeznek. , A találmány szerint előállításra kerülő eddig ismeretlen tioxantén-szármaEékok kiváló farmakodinamikai tulajdonságaik folytán igen alkalmasak gyógyszerként történő felhasználásra. így e vegyületek narkózisfokozó, adrenolitikus és szedatív (nyugtató) hatással rendelkeznek. Emellett kitűnnek hisztamin gátló, antipiretikus (láz csökkentő) és hipoterm hatásukkal is. A (II) általános képletű új tioxantenol-származékok, amelyek a találmány szerinti eljárás kiinduló anyagai, pl. a következő módion állíthatók elő: Aktivált magnéziumforgácsot valamely vízmentes nyíltláncú vagy ciklusos éterrel, pl. tetrahidrofuránnal öntünk le és ehhez N-metil-4-klórpiperidánt vagy N-izopro,

pil-4-klór-x)iperidin;t csepegtetünk. A magnézium aktiválása ismert módszerekkel, pl. jód, bróm vagy HgCl2 alkalmazásával történhet. Tiszta magnézium helyett Gilman-féle magnézium-réz-ötvözetet is használhatunk. A fenti módon előállított Grignard-oldathoz azután tioxantont adunk és a reakcióelegyet több órán át hevítjük. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk ós a kapott szerves fémkomplexet vizes ammóniumklorid-oldattal kezeljük. Az így képződött tioxantenol-(9)-származékot ismert módszerekkel elkülönítjük és tisztítjuk, majd adott esetben valamely savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi • példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők; az olvadáspontok korrigálatlan értékek. 1. példa: 9-(N-metil-piperidilidén-4')-tioxantén. á) 9-{N-metil-piperidil-4')-tioxantenol-(9). A kiindulóanyagként szolgáló tioxanton-(9) előállítása céljából o-klórbenzoesavat tiofenollal kondenzáltatunk, majd a reakcióterméket tionilkloriddal és alumíniumkloriddal ciklizáljuk. A tioxajnton olvadáspontja 207°. Alaposan kiszárított készülékben 8,77 g magnéziumforgácsot tetrahidrofuránnal rétegezünk felül, majd egy jódkristállyal és néhány csepp etilbromiddal megmaratjuk a magnéziumot. Ezután 48 g N-metil-4-klór-piperidint csepegtetünk olyan ütemben hozzá, hogy a reakció állandóan folyamatban maradjon. A hozzáadás befejezte után a reakcióelegyet 10 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, ennek során a magnézium csaknem teljes mennyisége reakcióba lép. Extrakciós feltét segítségével 16,4 g tioxantont adunk az elegyhez és ezután 20 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Az oldószert közvetlenül ezután vákuum alatt elpárologtatjuk és a visszamaradó szerves magnéziumvegyületet ammóniumklorid-oldattal kezeljük, amikor is kiválik a 9-(N-metil-piperidil-4')-tioxanteinol-(9); ezt etanolból kristályosítva 187,5—188,5°-on olvadó terméket kapunk. Maleinát: 1,19 g fenti módon kapott bázist és 0,45 g maleinsavat 30 ml absz. etanolban oldunk. Lehűléskor a maleinát kristályos alakban kiválik;' ezt a terméket absz. etanolból átkristályosítva, 194—195°-on olvadó tiszta maleinátot kapunk. b) 9-(N-nietil-piperidilidén-4')-tioxantén. 4,0 g 9-(N-metil-piperidil-4')-tioxaintenol-(9) (op. 187,5—188,5°) és 25 ml foszforoxiklorid elegyét 5 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután a foszforoxiklorid feleslegét vákuum alatt eltávolítjuk és a maradékot 40 ml jeges vízben oldjuk. A vizes oldatot 20 ml tömény nátronlúggal meglúgosítjuk és a kapott vegyületet kloroformmal extraháljuk. Az oldószer eipárólogtatása után a 9-(N-metí-piperilidén-4')-tioxa'ntént ligroinból kristályosítjuk. A termék olvadáspontja 120—120,5°. Maleinát: 1,10 g fenti módon kapott bázist és 0,44 g maleinsavat 30 ml absz. etanolban oldunk. Az oldat lehűtésekor a 9-(N-metil-piperidilidén-4')-tioxantén'-maleinát kristályos alakban kiválik, Absz. etanolból történő átkristályosítás útján kapjuk az analitikai tisztaságú 'maleinátot, amely 183-^184° -on, olvad. Hidroklorid: Vízből kristályosítva, op. 162— 165°. Tartarát: Etanolból kristályosítva, op. 192— 194°. Acetát: Éterből kristályosítva, op. 103—105°. 2. példa: :;, 9-(N-izopropil-ípiperidilidén-4')-tioxantén. a) 9-(N-izopropil-piperidil-4')-tioxantenol-(9). Alaposan kiszárított készülékben 3,2 g jóddal aktivált magnéziumforgácsot 10 ml tetrahidrofuránnal rétegezünk felül. A magnéziumot néhány csepp etüenbromiddal megmaratjuk, majd kb. 1 óra alatt 22,0 g N-izopropil-4-klór-piperidin 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, miközben a magnézium gyakorlatilag teljesen oldatba megy. Az "így elkészített Grignard-oldatot extrakciós feltét segítségével 6,0 g tioxantonnal (op. 207°) hozzuk reakcióba, majd további 14 óra hosszat forraljuk.