149755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pirimidinsor új szulfonamidjainak az előállítására
2 149.755 tinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajjal, gumival, polialkilénglikoülal, vazelinnal, koleszterinnel síb. keverve tartalmazhatják. A gyógyászati készítmények, pl. tabletták, drazsék, szuppozitóriák, piliilák, kapszulák, vagy folyékony alakban oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak és/vagy segédanyagokat, mint konzerválószereket, ktabilizálószereket, nedvesítő- és emulgáilószereket, az ozmózis nyomás megváltoztatására alkalmas sókat vagy puffereket tartalmazhatnak. Még egyéb gyógyászatilag értékes anyagok is lehetnek hozzájuk keverve. 1. példa: a) 4-szulfanilamido-6-klór-pirimidin 38,8 g (2 molekv.) szulfa.nilamid-nátriumot 75 ml száraz dimetilformamidba viszünk. Ezután a 90— 95°-ra melegített elegybe részletekben, kavarás közben 14,8 g (1 molekv.) 4,6-diklór-pirimidint viszünk be és gondoskodunk arról, hogy a hőmérséklet a 95 C°-ot ne haladja meg'. A reakcióelegyet ezután még 3 / 4 órán át, nedvesség kizárása mellett a forrásban levő vízfürdőn hagyjuk. Homogén oldat keletkezik. Ezután a dimetilformamidot vákuumban (12 mm) ledesztilláljuk és a maradékot 40 ml vízzel eldörzsöljük. Ekkor a felesleges szulfanilamid kiválik, amelyet lenucscsolunk. A szűrletből 50%-os ecetsavval végzett megsavanyítás után a nyers 4-szulfanilamido-6--klórpirimidiu válik ki. Összesen 25,6 g nyersterméket (az elméleti termelés 90%-a a 4,6-diklór-pirimidinre vonatkoztatva) kapunk. Olvadáspont 205 C° (metanol). A hidrokloriddá alakítás végett 1 g 4-szulfanilamido-6-klórpiridint 25 ml absz. metanolban feloldunk és 10 ml metanol/sósavval elbontunk. Abszolút éter hozzáadása után a 4-szulfanilaimido-6--klór-pírimidin-hidroklorid kristályos alakban kiválik. Hideg: vízben nehezen oldható. A hidrokloridot fölös karbonátoldatban feloldjuk és a 4-szulfanilamido-6-kór-pi;rimidiint ecetsavval kicsapjuk. Olvadáspont 216 C° (bomlás közben). A 4-sziüfainilamido-6-klór-pirimidin hideg vízben igen rosszul, melegen kissé jobban, nátriumhidrogénkarbonát oldatban közepesen, nátriumkarbonát oldatban pedig jól oldódik. Az ecetészter és az aceton aránylag jól oldják, az alkoholok valamivel kevésbé. b) 4-szulfanilamido-6-metoxi-pirimidin 2,8 g száraz 4-szulfanilamido-6^klór-pirimidint 0,9 g nátrium 17 ml absz. metanollal készített oldatával elbontunk. Az elegyet ezután négy órán á* autoklávban 120 CD -on (fürdőhőmérséklet) melegítjük. Lehűléskor konyhasó válik ki. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 24 ml vízzel felvesszük, amikor minden . oldatba megy. 50%-os ecetsavval végzett 'megsavanyítás és etanolos átkristályosítás után 2,4 g (86%-os termelés) 4-szulfanilai mido-6-metoxi-pirimidint kapunk, melynek olvadáspontja 206 C°. 2. példa: a) 4^(N4-acetilszulfanilamido)-6-klór-pirimidin 19 g (2 molekv.) N4-acetilszulfanilamid-nátríu-mo't 40 ml vízmentes dimetilformamidba viszünk. Az elegyet 95 C°-ra melegítjük. 15 perc alatt és kavarás köziben 6 ,g 4,6-diklór-pirimidint (1 molekv.) adunk hozzá kis adagokban. A reakcióelegyet kb. 100 C°-on tartjuk. A reakció teljessé tétele végett ezután az elegyet 45 percig a vízfürdőn hagyjuk, majd a fölös ditnetilformamidot 12 mm~ein ledesztilláljuk, a maradékot 50 mi vízzel felvesszük. Ekkor néhány perc 'múlva a fölös Nj-acetilszulfanilamid kiválik, melyet leszívatunk. A szűrletet 50%-ois ecetsavval megsavanyítjuk, amikor a 4-(l\T 4-acetilszulfanilamido)-6-klór-pirimidin kiválik. Kitermelés a nyerstermékben 12,4 g (az elméleti 94%-a). Az anyalúgból, melyhez szinte] enítés - végett kevés derítőszenet adtunk, to-, vábbi 1,5 g anyag nyerhető ki a bepárlás során. Teljes kitermelés a 245—247 C° olvadáspontú termékben 11,3 g, ami az elméleti 86%-a. Analitikai tisztaságú termék nyerése végett az anyagot metanolban feloldjuk, kevés derítőszenet teszünk hozzá és megszűrjük. Az analitikailag tiszta termék olvadáspontja 249 C°. b) 4-szulfanilamidc-6-metoxi-piri'midin 5 g 4-(N4-acetilszulfa.nilamido)-6-klór-pirimidi.nt 1,76 g nátrium 35 ml absz. 'metanollal készített oldatával elbontunk. Az elegyet 5 órán át autoklávban 120 C°-on (fürdőhőmérséklet) melegítjük. Lehűléskor konyhasó válik ki. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 15 ml 1 TI nátronlúggal felvesszük és 98 C°-on vízfürdőn egy órán át elszappanosítjuk. Kevés derítószenet teszünk, hozzá, majd megszűrjük. Ezután 50%-os ecetsavval megsavanyítjuk, amikor 3,94 g (az elméleti 92%-a) 4-szulfanilamido-6-met'0xi-pirimidint kapunk, 'melynek olvadáspontja 206—207 C°. 3. példa: 4-szulfanilamido-6-metoxi-piri'midiin 0,6 g 4-kló.r-6-metoxi-pirimidint 1,95 N4-acetilszulfanilamidnátriumnial (2 molekv.) és 8 ml száraz dimetilformamiddal elkeverünk és oiajfürdőben 3 órán át 150 C°-ra hevítünk. A dimetilformamidot vákuumban ledesztilláljuk és. a maradékot 7 ml vízzel felvesszük. A kiváló fölös acetilszulfaniiamidot leszűrjük. A szűrletet 50%-os ecetsavval megsavanyítjuk, amikor 4-(N4-aceülszulfanilamido)-6-metoxi-piriimidiin válik ki, melyet leszűrünk, kevés vízzel kimosunk, metanolban átkrstályosítunk. Olvadáspont 231—232 C°, kitermelés 0,7 g (az elméleti 52%-a). Ez a termék 1 n nátronlúggal 4-szulfanilamido-6-metoxi-pirimidinná szappanosítható el. A kiindulási anyagként használt 4-klór-6-metoxi-pirimidint az alábbi módon kaphatjuk: 3,2 g 4,6-diklór-pirimidint 20 ml absz. metanolban feloldunk. Ehhez az oldathoz jeges hűtés közben 20 perc alatt «metilát oldatot (0,5 g nátrium 30 ml absz. metanolban) csepegtetünk. Háromórás állás után az oldat semleges reakciót mutat. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot petrol éterben (forráspont 60—70 C°) felvesszük és megszűrjük. 1,27 g nátriumklorid marad vissza. Ezután a petrolétert lehajtjuk és a maradékot vákuumban ledesztilláljuk. A 4-klór»6-metoxi-pirimidin 68 C°/12 mm-en megy át. A kapott olaj hidegben színtelen kristályokká der-
