149754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1. 4-benzodiazepin-származékok előállítására
2 149.754 sor bázisainak jelenlétében, .piridkies vagy dimetilíormamidos közegben hajtjuk végre. A reakciót előnyösen valamely erős sav ionjának jelenlétében hajtjuk végre és ezért az alkalmazott anyagok egyikét előnyösen erős szerves vagy szervetlen sav sója alakjában használjuk, pl. glicinhidrokl orid, gli cin-etilészter-hidroklorid, «-alanin- hidroklorid «-ala.nin-metilészter-hidroklorid. vagy a piridin egy részét mint piridinhidrokloridot. A nitrálást salétromsavval végezhetjük, amikor egy vagy két nitrocsoportot vezethetünk be. A nitroesoportok redukálását célszerűen katalitikusan, Raney-nikkel jelenlétében hajtjuk végre. Savanhidriddel, pl. kis szénatoimszámú zsírsavanhidiriddel, mint ecetsavanhidriddel, az aminocsoportot acilezhetjük. A találmány szerinti eljárásban használt benzofenonok némelyike új'. Előállításuk módszere kitűnik a példákból, melyeik szintézisüket részletesen leírják. Az 1 általános képletű vegyületek nyugtató, izomernyesztő és görcsoldó hatásokat mutatnak. Feszült állapot enyhítésére is használhatók. Akként adagolhatok, hogy a vegyület gyógyászati dózisát annak természete és az egyéni kívánalmak szerint a szokásos folyékony vagy szilárd hordozókba inkorporáljuk, amikor is kivonatokat, szuszpenziókat, kapszulákat, tablettákat, port kapunk a szokásos gyógyászati gyakorlat szerint. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. A hőmérsékletek C°-okban vannak [eltüntetve. 1. példa: 23,2 g 2-amino-5-klórbenzofenon, 15 g glicin és 250 ml piridm oldatába keverés közben 25 g vízmentes hidrogénkloridot adunk. 25 ml piridint ledesztillálunk és az oldatot visszafolyatás közben 24 óra hosszat melegítjük. 50 ml piridkit ledesztillálunk és további 25 g sósavat adunk hozzá, majd újabb 50 ml piridint desztillálunk le. Minden desztilláció után friss piridint adunk hozzá, hogy a térfogat állandó maradj o». Az elegyet további 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, niajd vákuumban besűrítjük. A maradékot benzol és víz között eloszlatjuk és a benzolos réteget vízzel kimossuk. Magnéziumszulfáton szárítjuk, majd a benzoics oldatot vákuumban besűrítjük. A maradékot, a 7-klór-'5-feníl-3H-l,4--benzodiazepin-2(lH)-ont éter-petroléter elegyben kristályosítjuk és forró éterrel mossuk (színtelen lemezkék, olvadáspont 216—217°). 2. példa: 23,15 g (0,1 mol) 2^amino-5-klór-benzofenon, 20,8 g (0,15 mai) glicin-etilészter^hidroklorid és 50 ml piridin elegyét forraljuk. A piridint lassan ledesztilláljuk, mialatt a reakcióelegy hőmérsékletét friss piridinnek az elegyhez a ledesztillálás mértékével azonos mérvű hozzáadásával, 120— *125°-on tartjuk. A desztillációt 4 órán át folytatjuk, mimellett 120 ml. piridin gyűlik össze. Ezután az elegyet vákuumban sziruptöménységűre sűrítjük, majd az anyagot 200 ml. benzol és 200 ml víz között oszlatjuk el. Az extrahálást 200 ml vízzel megismételjük. A második mosás folyamán a termék egy része kristályosan kiválik, ezt leszűrjük. A benzolos oldatot elválasztjuk, 100 ml petroléiterrel hígítjuk és 15 óra hosszat 0°-on tartjuk. A 7-klór-5-fenil-3H-l,4^benzodiazepin-2(lH)-on kristályos terméket leszűrjük, kevés benzollal csaknem színtelenre, végül kevés petroléterrel mossuk. A terméket ezután acetonban átkr istály osí tj uk. 13,5 g 7-klór-5-fenil-3H-l,4^bínzodiazepin-2(IH)-on 65 ml konc. kénsavas oldatához erős keverés közben 2,3 ml füstölgő salétromsavat és 3 ml konc. kénsavat adunk, mialatt a hőmérsékletet 0° alatt tartjuk. A reakcióelegyét 1 óra hosszat 0c -on keverjük és jégre öntjük. Az elegyet ammóniumhidroxiddal semlegesítjük. A kicsapódott nyers reakcióterméket leszűrjük és éterrel mossuk. Metilénkloridban való átkristályosítás után a 9-nitro-7-klór-5-fenii-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on sárgás lemezkéket képez, olvadáspont 234—• 235°. 3. példa: 22 g (100 mmol) 2-aímino-5-metilbenzofencn, 21 g (150 mmol) giicin-etilészter-hidroklorid és 120 ml piridin elegyét visszafolyatás közben melegítjük. 1 óra múlva 10 ml, piridint ledesztíUálunk. Ezután a reakcióelegyét 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, vákuumban sziruppá töményítjük és éterrel s vízzel hígítjuk. A termék egy része kikristályosodik és ezt leszűrjük. Az éter es réteget leválasztjuk, vákuumban besűrítjük és a visszamaradó nyers olajat újból 20 óra hosszat, 21 g glicin-etilészter-hidrokloriddal forró piridiniben kezeljük. Az elegyet a fent leírt -módon dolgozzuk fel, hogy további reakciótermékhez jussunk. Az egyesített terméket forró etanolban aktív szénnel bezeljük, besxírítjük és acetonban átkristályosítjuk. Ily módon a 7-metil-5~fenil3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on színtelen prizmáit kapjuk, olvadáspont 209—'210°. 4. példa: 39 g 2-amino-3^5-dirnetilbenzofenon, 40 g glicin-etilészterhidroklorid és 200 ml piridin elegyét visszafolyatás közben melegítjük. 5 óra múlva 10 ml. piridint ledesztillálunk és további 36 g glicin-etilészter-hidroikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyét ezután további 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, vákuumban besűrítjük, éterrel és vízzel mossuk. Az éteres réteget vízzel mossuk, elválasztjuk, vákuumban besűrít jük és a visszamaradó nyers olajat éterben oldjuk és kristályosítjuk. A terméket aktív szénnel és etanollal való kezeléssel tisztítjuk és acetonban kristályosítjuk. Az így nyert termék 7,9-dimetil-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on, olvadáspont 210—211°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:: 50 g 2-benzamido-3,5-dimetilbenzofenon, 170 ml jégecet, 215 ml konc. kénsav és 115 ml víz elegyét 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, lehűtjük, nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, jéggel hígítjuk és éterrel extraháljuk.
