149754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1. 4-benzodiazepin-származékok előállítására

149.754 Az ál er es oldatot megszárítjuk és vákuumban besűrítjük. Á maradék sárga olaj 'két hét alatt megszilárdul és ekkor petrolétérben átkristályosítjuk. A 2-amino-3,5-dimetil-benzofenon nehéz sárga lemezkék alakjában kristályosodik, olvadáspont 68—TO0. 5. példa: 18,5 g 2-amino-3,5-diklórbenzofenon, 14 g glicin-etiíészterhidroklorid és 150 ml piridin elegyét visszafolyatás közben melegítjük. 3 óra múlva 20 ml piridint ledesztillálunik és 14 g glicinetilészter-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 15 óra hosszat visszafolyatás. közben melegítjük, vákuumban besűrítjük, majd éterrel ós vízzel hígítjuk. A 7,9-diklór-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(lH)-oin reakciótermék kikristályosodik, leszűrjük, acetonban átkristályosítjuk. Olvadáspont 207—208°. A kiindulási terméket a következőképpen állíthatjuk elő: 60,2 g 2-aeeta>mido-5-klór-benzof2no,nna,k 137 ml ecetsav és 82 ml salétromsav keverékével való oldatát hidrogenkloriddal telítjük. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, azután vízzel hígítjuk és metilénkloriddal 'extraháljuk. A metilér.kloridos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban besűrítjük. A .maradékot éterben feloldjuk és petroléter hozzáadásával kristályosítjuk. Ily módon 2-acetamido-3,5-diklór-benzofenont kapunk színtelen prizmák alakjában, olvadáspont 143—144°. 72 g 2^acetamido-3,5-diklór-benzofeno,n, 600 ml alkohol és 600 ml konc. sósav elegyét 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, jéggel hígítjuk, hígított nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az ét eres oldatot megszárítjuk és besűrítjük. A kapott 2-amino-3,5-diklór-benzofeinont éter és petroléter elegyében kristályosítjuk sárga prizmák alakjában, olvadáspont 93—94°. 6. példa: 11 g (41 mmol) 2-amino-5,4'-diklór-benzofenón, 8,3 g (60 mmol) glicin-etilészter-hidroklorid és 200 ml piridin elegyét visszafolyatás közben melegítjük. 3 óra múlva 2!0 ml piridint desztillálunk le és 8,3 g glicin-etilészter-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután további 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, vákuumban ibesűrítjük és éterrel és vízzel felhígítjuk. A reakciótermék, 7-klór-5-(4-klórfenil)-3H-l,4~benzodiazepin-2(lH)-on kikristályosodik, leszűrjük, aktív szénnel és alkohollal való kezeléssel színtelenítjük és alkoholban átkristályosítjuk. Olvadáspont 247—248°. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 500 g 120°-r.a melegített megolvasztott p-klóranilinhoz keverés közben 750 ml p-klórbenzilkloridot adunk; heves sósavfejlődés következik be. A keverék megszilárdul és 200°-ra való hevítéssel megolvasztjuk. Ezen a hőfokon 500 g vízmentes cinkkloridot adunk hozzá. A keverést folytatjuk, az elegyet 2 óra hosszat 230—242°-ra melegítjük. Ezután 1 liter 0,5 n sósavba öntjük. A kiváló szilárd csapadékot leszűrjük, porítjuk, 1 liter 0,5 n sósavban szuszpendáljuk és 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük. A gyantaszerű terméket leszűrjük és 14 liter ecetsav és 3 liter konc. sósav elegyében oldjuk. Az elegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, -majd vákuumban besűrítjük. A maradékot 4 liter benzolban feloldjuk és alkálifölösleggel keverjük. A kicsapódó nátrium-p-klórbenzoátot leszűrjük és a vizes réteget elöntjük. A benzolos réteget szárítjuk és besűrítjük, hogy a nyers termékhez jussunk. A 2-amino-5,4'-diklórbenzofenont alkoholban kristályosítjuk, ily módon sárga tűket kapunk, olvadáspont 118—119°. 7. példa: 11,6 g (40 mmol) 2-airnino-5~bróm-4'-,metil-benzofenon, 8,3 g (60 mmol) glicin-etilészter-hidroklorid és 200 ml piridin elegyét visszafolyatás közben melegítjük. 5 óra elteltével 10 ml piridint ledesztillálunk. A reakcióelegyet további 15 óra. hosszat visszafolyatás közben melegítjük, vákuumban besűrítjük, majd éterrel és vízzel hígítjuk. A termék egy része kikristályosodik és leszűrjük. Az éieres réteget elválasztjuk, vákuumban besűrítjük és a maradék nyers' olajat ismét 6,3 g glicin-etilészter-hidroklo-riddal kezeljük 100 ml forró piridinben, 20 óra hosszat. Az elegyet a fent leírt módon dolgozzuk fel, hogy további reakciótermékhez jussunk. A 7-bróm-5-(p-tolil)-3H-l,4--benzodiazepin-2(] H)-ont forró etanolban történő aktívszenes kezeléssel színtelenítjük és acetonban kristályosítjuk. Olvadáspont 239—240°. A kindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő: 500 g p-brómanilint keverés köziben 120°-on 995 g p-toluil-kloridhoz adunk; heves sósavfejlődés következik be. Az elegy megszilárdul és 2O0°-ra való hevítéssel megolvasztjuk. Keverés közben 500 g vízmentes cinkkloridot adunk hozzá, ismét hidrogénklorid fejlődik. Az elegyet 2 óra hosszat 230°-on melegítjük, majd keverés közben 2 liter 0,5 n sósavba öntjük. A kiváló csapadékot leszűrjük, porítjuk, 4 liter 0,5 n sósavban szuszpendáljuk és 1 óra hosszat visszafolyatás közben, melegítjük. Az elegyet lehűtjük. A nedves, gyantaszerű terméket leszűrjük és 1,5 liter ecetsav s 0,75 liter konc. sósav keverékében oldjuk. Az oldatot 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük é.s vákuumban besűrítjük. A .maradékhoz 3 liter benzolt és nátriumhidroxid fölöslegét adjuk. A kicsapódó p-toiuilsay nátriumsóját leszűrjük, és a vizes réteget elöntjük. A benzolos réteget 2 n nátriumhidroxiddal, majd 2 n sósav fölöslegével mossuk. A benzolos réteget szárítjuk és besűrítjük. Nyers 2-amino-5^bróm-4'-metil-benzofenont kapunk. Benzol és petroléter elegyében való kristályosítás után a termék sárga lemezkéket képez, olvadáspont 105—106°. 8. példa: 23,15 g (0,1 mol) 2-amino-5-klór-benzofenon, 23 g (0,15 mol) DL-«-alanin-etilészter-hidroklorid és 50 ml piridin elegyét melegítjük. A piridint