149740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta papaverin előállítására

149.740 A szennyező tetiametoxi-difeniimetánt találmányunk egyik foganatosítási módja szerint a 3,4-dimetoxi-benzilcianid vákuumfrakcionálásával, majd a főpárlat alkoholos kristályosításával távolíthatjuk el. 1—>5 Hgmm-es vákuumban a tetrametoxi-difemilmetán fonrponrtja 50—60 C°kal magasabb, mint a homoveratronitrilé és így nagyrészt eltávolítható. A főpárlatot alkoholban oldva, előnyösen 40—60 C°-on, majd az oldatot lehűtve a kivált kristályos termék 97—99%-os 3,4^dimetoxi-benzilcianid, rníg a tetrametöxidifenílmetán oldatban imarad. A fenti tisztításmód desztillációs lépésének elő-és utópárlataiból, valamint az alkoholos kristályosítás anyalúgjából a következő eljárással készíthetünk tetrametoxi-difenilimetán-rnentes dimetoxi-f enilecetsavat (hamoveratrumsavat): az egyesített elő- és utópái-latot lúgos közegben — előnyösen nátriumhidroxid jelenlétében — forraljuk, amíg a nitril-osoport elszappanosodik. A hidrolizátumot a pH-érték közel semlegesre való állítása után benzollal extraháljuk, majd a vizes fázisból a homoveratrumsavat savval kicsapjuk. Ekkor a tetrametoxi-difeniknetán a benzolos oldatba kerül, míg a hamoveratrumsav a papaverin szintézis következő lépéséhez felhasználható. Eljárásunk másik foganatosítási módja szerint a homoveratroil-ho'moveratril-amidot benzolos extrakciónak vetjük alá. Az extrakciót előnyösen 60—SO C°-on végezzük el keverés közben. A lehűtött benzolos oldatot szűrve, a visszamaradt kristályos homoveratroil-hoimoveratrilamid, amelynek kénsavas oldata, színtelen, a további szintézis során a gyógyszerkönyvi előírásoknak megfelelő papaverinhez vezet. Az extrakcióhoz a homoveratroil-hooioveratrilamidra számított 1,5—2,5-szeres mennyiséget használunk. Az extrakciót hidegen is elvégezhetjük. Az extrakció eredményességét úgy ellenőrizzük, hogy 0,1 g száraz hoimoveratroil-jhonioveratrilamldot' 5 ml tömény kénsavba oldva, az oldatnak színtelennek kell lennie. Csak a teljesen színtelen oldatot adó termék vethető alá foszforoxikloriddal vagy foszforpentoxiddál az izokinolin gyűrűzárásnak. Eljárásunk különös előnye, hogy a tetrametoxi-difenilmetán-mentes nyers papaverin igen jól kristályosítható át pl. vizes etanolfcól. Az eddigi eljárások szerint előállított papaverin átkristályosítása ugyanis nehézségekbe ütközött (lásd 2 507 086 USA szab.), mart a jelenlevő tetraanetoxidifenilmetán az oldhatósági tulajdonságai miatt a termékben egyre inkább feldúsul, a többszöri átkristályosítás eredménye tehát igen gyakran egy fokozott kriptopin-rcakciót mutató termék volt. A tetraimetoxi-difenilmetán-mentes kiindulási és közbülső termékek alkalmazásának eredményeképpen a végtermékként nyert papaverinnek nemcsak a minősége, hanem a kitermelése is lényegesen megjavult. A kitermelés-növekedés az eddig ismert eljárásokkal szemben mintegy 10— 15%-os a végtermékre vonatkoztatva. A tetrametoxi-difenilmetánt a benzolos extraktumokból az oldat bepárlása után desztillálással vagy kristályosítással kinyerhetjük. O. p. 70— 72 C°, az irodalmi adatokkal megegyezően. Az eljárás további részletei a pékiák bar. la.álhatók. Példák: 1. 69 kg (0,5 kg mól) veratrolt benzolos oldatban tömény vizes sósav oldattal és paraíorrnaldehiddel klórmetilezünk és a nyert 3,4-^dimetoxibenzilkloridot benzolos oldatban vizes MaCN oldattal keverés közben melegítve, 3,4-dimetoxibenzilcianiddá alakítjuk. Utóbbi termék súlya oldószermentesítés után nyers állapotban 83 kg. A sötétbarna nyers dimetoxibenzilcianidot (homoveratronítrili) 5—10 Hgmm-es vákuumban frakcionáljuk. A következő .párlatokait kapjuk: Főpárlat 175 C°-ig 8—9 kg Előpárlat 175—220 C°-ig 47—48 kg Utópárlat 220—240 C°-ig 2—3 kg Maradék 22—23 kg Az előpárlat zömmel veratrol, kevés homoveratronil tartalommal. A főpárlat N^tartalma alapján vizsgálva 88— 90% hoimoveratronitrilt tartalmaz. Az; ide desztillált szennyezések (melléktermékek) legnagyobb része 3,4,3',4'-tetrametoxidifenilmetán. Az utópárlat zömmel tetrametoxidifenilmetán kevés homoveratroinitril tartalommal. A maradék: közelebbről nem vizsgált, elsősorban polikondenzált termékeket tartalmazó massza. (Található itt pl. tetrametoxidihidroantracen.) Fenti 47—48 kg főpárlatot 50 kg 96%~os alkoholban oldjuk 40—45 C°-on, majd az oldatot keverés közben (—5) C°-ra hűtjük. A kikristályosodott hoimoveratronitrilt szűrjük, 10 liter 96%-os alkohollal mossuk, 5*0 C°-on levegőn számláljuk. 37 kg hófehér, kristályos hoimoveratronitrilt nyerünk, mely 65—67 C°-on olvad és N-tartalma alapján 97% homoveratronitrilt tartalmaz. A vákuumfrakcionálásnál nyert elő- és utópárlatot egyesítjük a fenti kristályosításnál nyert alkoholos anyalúg oldószermentesített maradékával, majd 100 1 víziben oldott 15 kg NaOH oldattal 24 órán át forraljuk. Ezalatt az itt levő homoveratronitril homoveratrumsavvá szappanosodik. Forralás köziben a változatlan veratrolt vízgőzzel kideszitiliáljuk és így 5 kg újra felhasználható veratrolt nyerünk vissza. A szappanosítás befejezése után a lúgos-vizes hidrolizátumot, pH-7—7,'5-re való visszatompítása után 2X25 1 benzollal extraháljuk, imajd a kiextrahált vizes oldatból a homoveratruimsavat sósavval kicsapjuk. Forró vízből való átkristályosítás után, 0,5 kg aktívszénnel derítve, 5,5 kg 97—98 C°-on olvadó homoveratrumsavat nyerünk, amely legalább 97%-os tisztaságú. A tetrametoxidifeniknetán a benzolos kivonatba, kerül, ahonnan az oldószer elűzése után a visszamaradó nyers termékből desztillálással vagy kristályosítással 70—72 C°-os op-val nyerhető ki. 64 kg ^ténylegesen elhasznált veratrolból tehát 37 kg homoveraitronitrilt és 5,5 kg homoveratrumsavat nyertünk, mely nem, vagy olyan kis menynyiségben tartalmaz tetrametoxidifenilmetánt, hogy az a szintézis során már nem zavar.