149740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta papaverin előállítására
4 149.740 16,6 kg kristályos hamoveratronitrilt 150 liter 10%-os NaOH oldattal 24 órán át forralunk. visszahűtés után a hidrolizátumot 0,2 kg aktívszénnel Lszűrjük, majd a szűrletből sósavval a homoveratrumsavat kicsapjuk. 17 kg 98—100 C°-on olvadó homoveratrumsavat nyerünk. 20,4 kg kristályos homoveratronitrilt ammonias alkoholos oldatban, Raney-Ni katalizátor jelenlétében 10 att nyomáson hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után nyert oldatot oldószermentesítjük, majd a maradék nyers amint desztillációval tisztítjuk. A termék 19,5 kg igen tiszta (99—99,5%-os) 3,4-dimetoxi-fenil-etil-amin. Az előbbiekben nyert 5,5+17 = 22,5 kg homoveratrumsavat és 19,5 kg hoimoveratrilamint keverés közben összeörnlesztjük és a reakcióban keletkező víz eltávolításáig 165—170 C°-on tartjuk, végül az ömledéket 3-szoros alkoholba öntjük. A lehűlés közben kristályosodó savamidot szűrjük, majd szárítjuk. Az anyalúgból kinyert II. generációval együtt 35,5 kg savamidot nyerünk, mely difenilmetánszármazók ^mentes. Op.: 124—125 C°. Amennyiben a termék még tartalmazna tetrametoxidifenilmetánt, úgy továbbfelhasználás előtt a 2. példa szerint (tisztítjuk. Fenti 35,5 kg homoveratroil-homoveratril-amidot benzolos oldatban foszforoxikloriddal melegítve dihidropapaverinné alakítjuk, majd ezt tetralinban Raney-Ni katalizátor jelenlétében papaverinné dehidrogénezzük. Dehidrogénezés után a tetralinos reakcióelegyet a katalizátorról közvetlenül sósavas alkoholra szűrjük és így azonnal papaverin klórhidrátot nyerünk. A nyers terméket kiszűrjük és vizes alkoholból 2—3-szor átkristályosítjuk. N2 atmoszféra alkalmazásával. A termék 28 kg hófehér, teljesen kriptopin-reakciómentes papaverin HCl. A képződő anyalúgokbői 3,5 kg papaverin HCl-t regenerálunk, mely enyhe kriptopin reakciót mutat. Ebből megfelelő minőségű végtermék készíthető a papaverm-HCl tisztítására korábban leírt módszerek valamelyikével. (Ilyen módon tehát csak a termelés fob. 10%-át kell a költséges és nehézkes tisztításnak alávetni.) 2. 100 kg 123—125 C°-on olvadó homoveratroil-homoveratrilamidot, melynek kénsavas oldata (0,1 g 5 ml koncentrált ^SO^ban) rózsaszín vagy vöröses (tehát nem tisztított dirnetoxibenzünitrilből készült), keverős készülékben 2 órán át keverünk 2Ü0" 1 benzollal 70—75 C°-on. Ezután keverés közben 10—15 C°-ra hűtjük, majd néhány óra múlva szűrjük és a terméket megszárítjuk. 95 kg 124—125 ,C°-on olvadó savamidot nyerünk vissza, melynek most már színtelen a kénsavas oldata. Az összegyűjtött anyalugokbol még 2—3 kg megfelelő minőségű termék -regenerálható. Az így nyert savamídból készült dihidropapaverin, ill. papaverin HCl minősége megfelel a kívánalmaknak. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás gyógyszerkönyvi előírásoknak megfelelő tisztaságú papaverin előállítására veratrolból 3,4-dimetoxi^benzilkloridon, majd 3,4-dimetoxi-bemzilcianidon keresztül előállított homoveratrum-sav és 3,4-dimetoxi-fenil-etilamin kapcsolásával előállított hornoveratroil-homoveratrilamidon, majd dihidro-papaverin intermedieren keresztül, amelyre jellemző, hogy a szintézis folyamán a keletkezett tetraTnetoxidifenilmetánt eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatos! -tási módja, amelyre jellemző, hogy a 3,4-dimetoxi-benzilcianidot vákuum frakcionálásnak, majd alkoholos kristályosításnak vetjük alá. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy a vá-kuumdesztillációnál elő- és utópárlatként nyert frakciót, ill. az alkoholos kristályosítás anyalúgját lúggal való elszppanosítás után benzollal extraháljuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, amelyre jellemző, hogy a homoveratroiHiomoveratriPamidot benzolos extrakciónak vetjük alá. 5. Az 1—4. igénypontok szerinti eljárás foganatosítás! módja, amelyre jellemző, hogy az előállított papaverin-hidrokloridot nitrogén atmoszférában vizes alkoholból átkristályosítjuk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 622407. Terv Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21-23.
