149704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin-vegyületek előállítására

149.704 5 Ha olyan komplexeket kívánunk előállítani, amelyekben az alkotórészek aránya 1:1, akkor előnyösen úgy járunk el, hogy a 12a-dezoxi-tetraciklin-származékot valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, pl. rövidszénláncú alifás alkoholban, előnyösein metanolban, egyszerűen érintkezésbe hozzuk a kiválasztott só molekulárisán egyenértékű mennyiségével. A képződött vegyület betöményítés útján, vagy a komplex-vegyületeket nem oldó folyadék hozzákeverése útján csapható ki az oldatból. Ha oly komplexet kívánunk előállítani, amelyben a kelátképző fém és a tetraciklin-származék mólaránya 1:2, akkor előnyösen a következő módon járhatunk el. A kiindulóanyagként alkalmazásra kerülő 12a-dezioxi-tetra,ciklint oly vizes oldatban oldjuk, amely a, kiindulóanyag szolubilizálására elegendő mennyiségű alkálit tartalmaz, A kiválasztott fém valamely oldható sóját a lehető legkisebb mennyiségű vízben oldjuk. A kapott két oldatot egyidejűleg adagoljuk be egy reakció-lombikba olyan sebességgel, hogy a keletkező keverék pH-értéke állandóan kb. 8 és kb. 9 között, előnyösen 8,5 körül legyen. Közbenső értékeknek megfelelő, pl. 3:2 fém-tetraciklin arányt mutató komplexeket hasonló módon állíthatunk elő, a kiindulóanyagok pontos arányának betartásával. Az előállítási módszerek némelyike esetében, minden valószínűség szerint különböző arányú komplexek elegyeihez jutunk, amelyekben a kívánt arányú komplex van túlnyomórészben jelen. Az eljáráshoz alkalmazott oldószerrendszer is befolyással van a képződő fémkelát természetére, amennyiben az a termék keletkezik túlnyomó részben, amelyik a legkevésbé oldódik az, illető oldószer-rendszerben, a kiindulóanyagok éppen alkalmazott mól-arányára való tekintet nélkül. A fentebb leírt eljárások alkalmazása útján juthatunk tehát a találmány szerinti új fémkelátokhoz; az itt leírt fémkelátok mindegyike jól felhasználható a találmány szerinti eljárás kiindulóanyagakémt.. A találmány szerinti eljárás különös fontossággal bír a ietraciklin általános szintézisének egy lépéseként, minthogy a találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként alkalmazásra kerülő 12a-dezoxi-tetraciklínek a szokásos módszerékkel állíthatók szintetikusan elő, könnyen hozzáférhető közbenső termékekből. A találmány szerinti hidroxilezési eljárás számos különleges előnyt mutat, amelyek főként nagymértékű ipari gyártás, esetén teszik ezt az eljárást értékessé. így pl. a tetraciklm-konverzió hozama a 80—90%-ot is eléri, bár a szokásos termelési hányad általában 20—50% között van. A kiindulóanyagként alkalmazott 12a-dezoxi-tetraciklin-vegyület át nem alakult része természetesen visszanyerhető és újból felhasználható a találmány szerinti eljárásban, amint ezt a leírá% ban ismertetjük. A találmány szerinti eljárás egyik további előnye, hogy egyáltalán nem keletkeznek számottevő mennyiségben oxidációs melléktermékek, bár az ilyen jellegű eljárások »setében ez általában várható lenne. A találmány szerinti eljárással elért nagy konverziós hozamok is bizonyítják azt, hogy nem-kívánatos melléktermékek nem keletkeznek. Abban az esetben, ha 4-dimetiian'úno-csoportot tartalmazó 12a-dez~ oxi-tetraeiklineket alkalmazunk kiindulóanyagként, akkor további lényeges, előnyként jelentkezik a találmány szerinti eljárás sztereospeciíikus volta, ami azt jelenti, hogy a 12a-hidroxilcsoport kívánt konfigurációja keletkezik, amint ezt az, eljárás termékének biológiai' aktivitása bizonyítja. Ha kiindulóanyágként 4-dedimetila,mmo-12a-dezoxi-tetr.aciklin-vegyületeket alkalmazunk, akkor termékként a megfelelő 4-dedhnetilaminovegyület mellett egy további termék is képződik, amely feltételezhetően a megfelelő 12a-epitetraciklin, Várható természetesen, hogy abban az esetben, ha a 12,a-hidroxil-csoport nem a megfelelő konfigurációt mutatja, akkor az, így kapott vegyület biológiai aktivitása nem lenne ugyanolyan nagy, mint a megfelelő tetraeiklin-vegyületé. A 12a-ciezoxí~tetraciklin-vegyületek a legtöbb oldószerben csupán kevéssé oldódnak, e i 'u' -zet az, eljárásban alkalmazásra kerülő oM

ota^t'ek esetében is. így pl. e vegyületek vízben nen |ol oldódnak, némi nehézségekkel azonban fidol tók viszonylag erős savas oldatokban, \' d i oldás folyamán az erős savak alkalmazása a mii vegyületek, mint pl. a megfelelő 5a,6-an,hidr,o-12a-dezoxi-tetraciklinek képződésére vezet, ez utóbbi vegyületek azonban kevésbé kívánatos termékek. Ha azonban a 12a-dezoxi-tetraciklinek fémkelátjait alkalmazzuk kiindulóanyagként — amint ez a találmány szerinti eljárásban történik —, akkor a fentebb említett előnyökön kívül további előnyként jelentkezik a kiindulóanyagok jobb oldhatósága, amely nagyobb töménységű reakcióelegyek alkalmazását teezi lehetővé és ezáltal javítja az eljárás hatásfokát. A találmány szerinti eljárás kiváló eredményei csak abban az esetben érhetők el, ha kiindulóanyagként a 12a-dezoxi-tetra'ciklinek valamely fémkelát-sóját alkalmazzuk. Ha valamely nemkelátképző fémet alkalmazunk ebben az eljárásban, akkor nem jutunk a találmány szerinti eljárással előállítható tetraciklin-vegyületekhez. így pl. ha 12a-dezoxi-tetraciklínt vízmentes metanolban, nátriuminitrit jelenlétében oxidálunk az, itt leírt eljárás szerinti módon, akkor 3V2 óra elteltével sem tudunk tetraciklint elkülöníteni a reakcióelegyből. Ha 12a-dezoxí-tetraciklint vizes oldatban, 2 és 11 közötti pH-értéken, nátriumklorid jelenlétében oxidálunk, a reakcióéi egy bői tetraciklin-vegyületeket nem tudunk kinyerni. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; meg kell azonban jegyezni, hogy a találmány köre egyáltalán nem korlátozódik ezekre a példákra; az eljárás, számos különféle változtatása lehetséges anélkül, hogy e változtatásokkal túllépnénk a találmány körét. 1. példa: A 12a-dezoxi-tetraciklinek 12a-hidroxilezése. 200 mg 12a-dezoxi-tetraciklint feloldunk 110 mg mangánklorid-hexahidrátot tartalmazó 200 ml vízmentes metanolban, majd az oldatot oxidáljuk oly módon, hogy 4V2 óra hosszat oxigéngázt vezetünk az oldaton keresztül. A fenti idő eltelté-