149704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin-vegyületek előállítására
A 149.704 az ecetsavnál vagy más szerves monokarbonsavnál erősebb savak sóit alkalmazni. így pl. ha a hidroxilezési eljáráshoz az ecetsavas sót alkalmaztuk, akkor általában ajánlatos a reakcióelegyet valamely ásványi savval kezelni, hogy a megfelelő ásványi savas sóhoz jussunk, az ecetsav egyidejű felszabadításával. A 12a-dezoxi-tetraciklin kiinduló-vegyület és a termékként kapott tetracikl in-származék- elegyének szétválasztása azután kromatográfiai úton történhet, oszlopos kromatográfiával, a szokásos kromatográfiai rendszerek alkalmazásával. A találmány szerinti eljárás termékében egy tetra ciki in-vegyület és a megfelelő 4-epi tetraciklin-származék van jelen. A 4-epitetraciklinek változó mennyiségekben keletkeznek az eljárás során. Ha ezeket pl. oszlopos kromatográfia segítségével elválasztottuk a tetraciklin-származéktól, átalakíthatjuk őket a megfelelő tetraciklin-vegyületté, az irodalomban — pl. J. Am. Chem. Soc. 79, 2857 (1957) — leírt módszerek segítségével. Meglepő módon azt találtuk, hogy az olyan 12a-deZiOxi-tetraciklin kiinduló-vegyület és olyan tetraciklin-termék, amelyek a 4-helyzetben dimetilamino-csoportot tartalmaznak, bizonyos ioncserélő gyanták alkalmazása esetén oly módon nyerhetők ki a reakcióelegyből, hogy ugyanebben a műveletben egyúttal a reagálatlan kiindulóanyag és a termék egyúttal el is választhatók egymástól. Az ilyen egyidejű kinyerési és szétválasztási művelethez alkalmazható ioncserélő gyanták sorába primer, szekundér és tercier amin-típusú anioneserélő gyanták tartoznak, gyenge szerves monokarbonsa vakkal, mint pl. ecetsavval, propioinsavval stb. képezett sók alakjában, továbbá egyes kationcserélő gyanták is, mint pl. gyengén savas karboxil-gjranták, savas alakban. Ha a reakciőelegyet, amely a termékként kapott tetraciklin-származékot és a. kiindulóanyagként alkalmazott 12a~dezoxi~tetraciklÍ!n-vegy ületet oly fémkelátok alakjában tartalmazza, melynek anionja ásványi savból származik, valamely kationcserélő gyantán vezetjük át, akkor a fémion megkötődik a gyantán, míg a tetraciklin-elegy az eluátumba kerül. Az eluátumot ezután anioncserélő gyantán vezetjük át, ahol a reakcióelegyben jelenlevő anion a gyanta anionjára, pl. acetátra cserélődik ki, a 12a-dezoxi-tetraciklin-vegyület megkötődik a gyantán, míg a tetraciklinvegyület a gyanta anionjának (pl. acetát) megfelelő só alakjában az eluátumba kerül. Ha viszont a reakciőelegyet először az anioneserélő gyantán vezetjük át, akkor a reakeióelegyben jelenlevő anion a gyanta anionjával cserélődik ki; ha azután az eluátumot a kationcserélő gyantán vezetjük keresztül, akkor a fém hidrogénnel cserélődik ki, a tetraciklin-vegyület adszorbeálódik a gyantán és a 12a-dezoxi-tetraciklin kerül az eluátumba. Ezeket a gyantákat vagy külön oszlopokban alkalmazzuk, vagy pedig ugyanabban az oszlopban, amikor is egy műveletben történik a két gyantával való kezelés. Az utóbbi esetben az oszlop két különálló gyantaréteget tartalmaz, az egyik anioncseréiő, a másik kationcserélő gyantából áll. Az oxidációs reakciőelegyet keresztülvezetjük ezen az oszlopon, az eluátum vagy a tetraciklfcHszármazékot, vagy a kiindulóanyagként alkalmazott 12a-dezoxi-tetraciklin-vegyületet tartalmazza, a gyantákkal történő kezelés sorrendjétől függően, amint ezt a fentebbiekben leírtuk. Az itt leírt elválasztási eljárás során természetesen figyelembe kell venni az oszlop teljesítőképességét, tehát nem szabad az oszlopot oly mértékben túlterhelni, hogy az eluátum szennyeződjék az eredeti reakcióelegy nem kívánt alkotórészével, amely már nem volt képes adszorbeálódni az oszlopon. Az eljárás alkalmas feltételei, mint az ioncserélő gyantákkal történő műveletek esetében általában szokásos, kísérletileg állapíthatók meg, figyelembe véve az alkalmazásra kerülő, kereskedelemben beszerezhető ioncserélő gyanták különleges előírásait is. Ilyen gyanták az iparban széles körben kerülnek alkalmazásra, megemlíthetjük pl. a következőket: Amberlite IR—45 (amin-gyanta, acetát-só alakban) és Amberlite IRC—50 (savas karboxilgyanta, H+ ciklusban), mindkettő a Rohm & Haas Co. (Philadelphia, Pa., USA) cég gyártmánya. Ilyenfajta gyanták ismert módszerekkel elő is állíthatók. Így pl. a 2 340 111 számú amerikai szabadalmi leírás eljárást ismertet kationos ioncserélő gyanták telítetlen savakból, mint pl. akrilsavból és divinilbenzolból történő előállítására. Amin-alapú anioncserélő gyanták az alábbi amerikai szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások szerint állíthatók elő: 2 630 429, 2 630 428,' 2 630 427, 2 631999 és 2 632 000. Az elválasztás után a gyantán abszorbeált tetraciklin-vegyület vagy 12a-dezoxi-tetraciklinszármazék szokásos módszerekkel eluálható a gyantáról, pl. erős sav, célszerűen valamely ásványi sav segítségével. Akármelyik sorrendben alkalmazzuk az ioncserélő gyantákkal történő kezelést, a végeredmény mindkét esetben ugyanaz lesz, ti. a termékként kapott tetraciklin-vegyület és a kiindulóanyagként alkalmazott 12a-dezoxi-tetraciklin-származék szétválasztása és kinyerése. Az itt leírt elválasztási és kinyerési módszer különösen a találmány szerinti hidroxilezési eljárás nagy méretekben, történő ipari kivitele esetében előnyös, minthogy egyszerű és jó hatásfokú munkát tesz lehetővé, kiküszöbölve az általában szükséges költséges és időtrabló elkülönítési és kinyerési műveletek alkalmazásának szükségességét. A 12a-dezoxi-tetraciklinekneik a találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként alkalmazásra kerülő fémkelátjai új vegyületeik; előállításuk a szokásos módszerekkel történhet. A 12a-dezoxitetraciklinek fémkelátjai bonyolult szerkezetű komplex-vegyületek, amelyekben, a fém és a tetraciklin-vegyület mólaránya 3 : 1 aránytól egészen az 1:3 arányig terjedhet; e határok közé eső arányok, pl. 2 :3 is lehetségesek. A fémkelát szerkezeti felépülését nagymértékben az határozza meg, hogy milyen arányban alkalmazzuk az egyes alkotórészeket a kelát előállítása során és milyen a komplex oldatának pH-értéke. Az ilyen fémkelátok oldatainak pH-értékét változtatva, amint ez jól ismeretes, a komplex-vegyület szerkezete is változásokat szenved.
