149704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin-vegyületek előállítására
149.704 3 fémek is kiválaszthatók, amelyek az eljárás lefolytatására alkalmasak. A kelátképző fémet — amint ezt fentebb már említettük — valamely sója alakjában visszük be a reakcióelegybe; ez a só a közönséges sók bármelyike, mint pl. klorid, bromid, jodid, szulfát, acetát, nitrát, foszfát stb: lehet. Az egyetlen követelmény csupán az, hegy a kelátképző fém alkalmazásra kerülő sója oldódjék az alkalmazásra kerülő oldószer-rendszerben. Az alkalmazás céljára választott só anionja csupán arra szolgál, hogy fenntartsa a reakcióelegy elektroneutrális voltát. Áltlában előnyös, bár nem feltétlenül szükséges olyan sókat alkalmazni, amelyek lényegileg közömbös anionokat tartalmaznak, minthogy — különösen vizes reakcióközeg alkalmazása esetén — ezekkel érhetjük el a legjobb eredményeket. „Közömbös anion" alatt e leírásban olyan anionokat értünk, amelyek nem idézik elő az eljárásban alkalmazásra kerülő tetraciklín-vegyületek bomlását, amelyek tehát az adott reakciókörülmények között összeférnek a reakcióban résztvevő anyagokkal és a reakció termékeivel is. Az ilyen anionok a szakmabeliek előtt jól ismeretesek; a fentebb említetteken kívül példaképpen még a következőket említhetjük meg: propionát, butirát, citrát, szalicilét, ben-Zíoát, laktat, ferricianid, nitrit, cianid, tiocianát, tioszulfát, hidroxid, bromát, jodát, tartarát és karbonát. Az erősen oxidáló hatású anionok, mint pl. a permanganát, a reakcióban alkalmazásra kerülő kiindulóanyagok és/vagy a reakciótermékek nem kívánatos bomlását okozhatják, ezért előnyös az ilyen anionok alkalmazását kerülni, minthogy ezek a termelési hányad számottevő romlását okozhatják. Hasonló okokból célszerű kerülni az erősen redukáló hatású anionok alkalmazását is. A 12a-dezoxi-tetraciklin kiinduló-vegyületet — amint ezt fentebb már említettük — fémkelát alakjában alkalmazzuk a találmány szerinti eljárásban. Nyilvánvaló, hogy a kiindul óanyag fémkelátja akár előzetesen készíthető el, akár „in situ" is előállítható magában a reakcióelegyben az oxidációt megelőzően. Általában előnyös oly módon eljárni, hogy a fémkelátot ,,in situ" készítjük el, minthogy tapasztalataink szerint ez az eljárás kényelmesebb és jobb hatást biztosít. A kelátképző fém sóját erre a célra katalitikus mennyiségekben, vagyis a kiindulóanyágként alkalmazott 12a-dezoxi-vegyület mennyiségére számítva csupán mintegy 0,1 mól-egyenértéknek megfelelő mennyiségben is alkalmazhatjuk a reakcióelegyben. Általában azonban jobb termelési hányadok elérése céljából előny ösebbnek bizonyult a kelátképző fém sóját 1 mól-ekvivalensnek megfelelő mennyiségben alkalmazni. Alkalmazhatjuk a kelátképző fém sóját nagyobb feleslegben is. Minthogy azonban nagyobb feleslegek alkalmazása nem nyújt számottevő előnyöket és a reakcióelegy pH-értékének észrevehető változását okozhatja, előnyös ha a választott fémsót lényegileg ekvimolekuláris mennyiségben (+ 20— 30% eltéréssel) alkalmazzuk. A kiindulóanyagként alkalmazott 12a-de:>.oxi~ -tetraciklin-vegyületnek a reakcióelegyben való koncentrációja nem látszik döntő jelentőségűnek az eljárás sikere szempontjából. Általában előnyös, ha ez a koncentráció legalább 1 mg/100 ml oldószer, mimellett a koncentráció egészen 10 g/100 ml oldószer értékig is növelhető. Alkalmazhatók természetesen 1 mg/100 ral-néi még kisebb koncentrációk is, ilyen koncentrációkkal dolgozni azonban nern gazdaságos, különösen nagymértékű termelés esetén, amikor az ilyen kis koncentrációk esetében túlságosan nagy reakció-térfogatokkal kellene dolgozni, s.mi nehézségeket okoz. A reakciót jó eredményekkel folytathatjuk le oly módon is, hogy. a kiindulóanyagként alkalmazott 12a~dezQxi-totraeiklia-vegyületet ezuszpendáljuk a reakcióelegyben. v i-clec 1 ' ne J 1 mii io-12a \ c i-'eti-tti1 li í ovi-^^.nnel 1 x ego\ 11 \ rgv p^i ividAkil ioi'mu hid) í ez^se tsclcbca i/amofeio n i ekbei t ii glOv^V/ií i 1 d dimetil mmo- tiacidiii \ s ulet h / rr> i tk<~iot reic^i T n i 1o tl<ú bt í 1 'v iát lv it ] i ik In +el í 1 i ( 11\ c n tn ion | LIILO >_ u ÍJ s 1 pl 1 n i 1 r unt i úahtikus mL ni yis "L J t 1 i n 1 < ,f-s i _, oi i ( ] 111 / o ( i i püni-ü i ler 1 i t] > bf u lom ni n _, 1 tit i h ( len 1 ' i ím ni Mi rfld-i vhildban > t 1 1 1+ ' h >, 100 m„ i n aulr T -1 ki " ni ol 1 21 CiL/ vi- i ílvh í \ L \nii - -• s/iiiiH-i : b ""-10 f^üp f ol\ c 1 on\ ani út c ( I u t \ ni \11 In í a tlliCL i ^ i jb i n íiiniu i, ket /Dl h m ne n ai szamot c J ti ~> m> 1 i^ < n i fcl-,7c leui i niilait cht i ff ab tecl tdciei un i OK b n ^ it- 1' lm i hit \ lu f ] v i t k^ DOtt i t i J 1 L, II bum h í A i i n ^ i o int i /(\i I eil uionit i( t]uk a íriknj^kg^b 1 tgvlk d I 1 [V(i I i ) 1 U ]J]h tt 1 l 1 ( ^\ i kr' i1 p7 i 1 n ]o r íh * ttl i s i 1 ív 1 1 m icrsuiu (Uus k ! itkeo > fenéi ts^ t bt n L ke íhittio J mar n ' t i 4 f oit ihc ten ( mt um zuli u.|cUid k d is t t i ihr1 nut, i7 ilkm Jold^epif-k CitteLe 1 L t ildi tit'a í K oil ilok i ab i * nt h j ' _j,\ nnsik il n mo 1 i kn'wnpiM v >'ib h i i alánul 1 '\ p' => n n m nugni7n n r 'ciun Pl 11 tn (s at (P mn k mplt^ck idb I^M ol uid tuti-iihít h r i ical It / p ' ve + ) lm- ooitl clltjliv 06 dllv •> 1 (tt < T ' n Id '-t1 ntvlul i ' ( i ] ' \'ll ) l lilLt/) -II 1 K " vC U1 t d t 1 i il > ai kt ' i 1 'h ki i v Js i i i" i 1 v -i tr ">ol i tu i utón 1 7i^ ito v c a ktkiik , ifvi lettől. A tetraciklm-vegyulet .tei meszelésen k< nyerhető a reakcióelegy bekoneentrálá.sa útján, vagy pedig oldószeres extrakcióval, oldószerként butanolt vagy etilacetátot. alkalmaz\-.a en e a célra. Az oldószeres kivonatból ezután betöményíte' útján nyerhetjük ki a terméket. A tetraciklínvegyületek elválasztásának egy további lehetséges módja az, hogy a reakcióelegyet gyengén savas karbonsav-gyantával kezeljük, amely megköti a keiátképző fémet és a tetraciklin-vegyületet a reagálatlan 12a-de,zoxi--tetraciklinnel együtt az eluátumből nyerhetjük ki, ahol az a keiátképző icriííió anionjának megfelelő sav «ója alakjában van jelen. Ehhez az eljáráshoz általában célszerű
