149704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin-vegyületek előállítására

7 149.704 oldószerek némelyike csekély mértékben reagál az alkalmazott oxidálószerrel, így pl. az oldószerként alkalmazott éterek peroxidokat képezhetnek, az eljárásban azonban olyan oldószereket alkalmazunk, amelyeknél az ilyen reakciók csak lényegtelen inertekben következnek be. Az eljárásban , felhasználható oldószerek példáiként a következőket említhetjük: víz, rövidfizénláncú zsírsavak, pl. ecetsav, propior.sav és hasonlók; alkoholok, előnyösein rövidszénláncú alkoholok, mint metanol, etanol és propanol; dietiléter, dimetilf.ormamid, dioxán, tetrahidrofurán; glikolok rövidszénláncú alkilcsoportokkal képezett alkiléterei, mint pl. etilénglikol-monometiléter, dietiiéng] ikolciimetiléter és hasonlók stb. Az eljárás céljaira felhasználható további, a reakció szempontjából közömbös oldószerek kiválasztása egyszerű laboratóriumi kísérletek útján történhet. így pl. kis méretben lefolytatott laboratóriumi reakció útján határozhatjuk meg valamely adott oldószernek a jelen eljárásban való alkalmazhatóságát. A találmány szerinti eljárás vizes oldatban történő lefolytatása esetén széles határok között, kb. pH = 2 és kb. pH = 11 között változó pH-értékeken dolgozhatunk. Általában azonban előnyös, ha 4 és 5 vagy 9,5 és 11 közötti pH-értékeket alkalmazunk, minthogy a legjobb eredmé; nyéket e pH-tartományokban érhetjük el. „Oxidálószer" alatt a jelen leírásban oxigéngáz, levegő, szerves tercier aminők N-oxidjai vagy hidrogénperoxid értendők: mindezek az oxidálószerek lényegileg egyforma eredménnyel alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban. Hidrogénperoxid helyett fémperoxidok, előnyösen az alkálifémek (Na, K, Li) peroxidjai is alkalmazhatók, minthogy ezek könnyen hozzáférhetők és felhasználásuk igen gazdaságos. Alkalmazhatók amellett ugyanilyen módon persavak is. Az alkalmazható persavak példáiként az oxidációs folyamatokban általánosan alkalmazott ecetpersav .és benzoepersav említhetők. A persavakat készen alkalmazhatjuk, de előállíthatjuk őket „in situ" is, a megfelelő sav hidrogénperoxiddal történő reagáltatása útján. Általában azonban a legelőnyösebb oxidálószerként tiszta oxigént alkalmazni, minthogy ezzel érhetjük el a legjobb eredményeket. Ha oxidálószerként levegőt vagy oxigént alkalmazunk, célszerűen oly módon járhatunk el, hogy ezt a gázt egyszerűen, bármely kívánt sebességgel, átbuborékoltatjuk a reakcióéi egyen; általában előnyös azonban a gáz átbuborékoltatását eléggé nagy sebességgel végezni, hogy állandóan nagy oxigén-koncentrációt tartsunk fenn a reafecióeiegyben. Ha szerves tercier aminők N-oxidjai vagy peroxidok kerülnek oxidálószerként alkalmazásra, akkor ezeket legalábbis molekulárisán egyenértékű mennyiségben ajánlatos alkalmazni, általában célszerű azonban peroxid esetében feleslegben használni az oxidálószert, annak bomlásra való hajlamára való tekintettel. Általában olyankor érjük el a legjobb eredményt, ha a peroxidot a kiindulóvegyületre számítva kb. 5 mól-egyenértékiiek megfelelő mennyiségben alkalmazzuk. Ha kb. 5—10 mól-egyenértéknek megfelelő mennyiségű peroxiddal dolgozunk, akkor a kívánt tetraciklin vegyület lényeges mennyiségeinek képződésére szükséges időtartam számottevő mértékben megrövidül, így tehát előnyös lehet a peroxid ilyen nagy feleslegben történő alkalmazása is. Ezt meghaladó mértékű, kb. 10— 15 mól-egyenértéknek megfelelő felesleggel is dolgozhatunk, ez azonban már nem nyújt további számottevő előnyöket. A szerves tercier aminők N-oxidjait kész, állapotban alkalmazhatjuk, vagy pedig „in situ" is előállíthatjuk őket, a tercier aminnak valamely fentebb említett oxidálószerrel, mint pl. oxigénnel, levegővel vagy per oxidokkal történő reagáltatása útján. Ez utóbbi esetben oly módon, járhatunk el, hogy előbb a tercier amin N-oxidját állítjuk elő valamely erre alkalmas reakcióelegyben, majd ezután, reagáltatjuk az, N-oxiddal a 12a-dez,oxi-tetraciklin~íémkelátot. Egyszerű laboratóriumi kísérlettel könnyen megállapíthatjuk, hogy valamely adott reakcióhoz mely tercier aminők alkalmazhatók. Előnyösen, szénhidrogénekkel képezett tercier aminokat alkalmazhatunk, amelyek sorából pl. a következőket említhetjük: trialkilaminok, mint pl. trimetilamin, trietilamin, tributilaimin, dimetilbutilarnin és hasonlók: rövidszénláncú alkilgyököket tartalmazó dialkilarilammok, mint pl. dimetilanilin, dietilanilin, dimetiltoiuin és hasonlók; dialkil-aralkilarninok, mint pl. dimetilbenzilamin, és dietilíeniletilamin; heterociklusos tercier aminők, mint pl. piridin és rövidszénláncú alkilgyökkel helyettesített piridinek, pl. alfa-pikolin, béta-píkolin, alfa-etilpiridin és hasonlók. Előnyös, ha szénhidrogénekkel képezett tercier aminokat, vagyis az amin-nitrogénhez kapcsolódó gyökökben csupán szenet és hidrogént tartalmazó aminokat alkalmazunk, minthogy ezek könnyen hozzáférhetők és alkalmazásuk igen gazdaságos. Felhasználhatunk természetesen számos másfajta tercier amint is, mint pl. a fentebb említett tercier aminők halogénnel, alkoxi-, hidroxi-, nitro- stb. csoportokkal helyettesített származékait, ezek azonban általában kevésbé gazdaságosak és kevésbé könnyen állnak rendelkezésre a fentebb említetteknél. „Fémkelát" alatt a jelen, leírás a 12a-dezoxitetraciklin kiinduló-vegyületnek valamely .kelátok (a fématom fő- vagy mellékvegyértékeivel záródó gyűrűs vegyületek) képezésére alkalmas fémmel képezett komplex-sóját értjük. Az ilyen fémek a szakmában jól ismertek, példaképpen a következőket említhetjük: alkáli-földfémek, mint pl. kalcium, stroncium és bárium,; átmeneti fémek, mint pl. cérium, mangán, vanadium, titán, nikkel, króm, kobalt, továbbá kadmium, magnézium, cink, ólom ón, platina, palládium és ezüst. Egyszerű kisméretű laboratóriumi kísérletben könynyen megállapíthatjuk egyéb hasonló fémekről is, hogy alkalmazhatók-e a találmány szerinti eljárás céljaira. Ez pl. oly módon történhet, hogy a kiindulóanyagként felhasználni kívánt 12a-dezoxi-tetraciklin-vegyületet feloldjuk a reakció lefolytatására választott oldószerben és a vizsgálni kívánt fém sóját hozzáadjuk az oldathoz. Ezután az elegyet az alább leírt módon oxidáljuk, majd bármely szokásos módszer, mint pl. papírkromatográfiai és/vagy biológiai próba segítségével megvizsgáljuk, hogy mutat-e a reakcióelegy tetraciklin-aktivitást ill. van-e tetraciklin jelen a reakcióelegyben. Ezzel a módszerrel további oly