149695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metilén-17-alfa-acetoxi-progeszteron-származékok előállítására
4 149.695 — ahol X hidrogénatomot vagy metiigyököt jelenthet és 6,7-helyzetben egy további kettősíkötés lehet jelen. A találmány szerinti eljárással — közelebbről meghatározva — pl. a következő 16-metilén-17»-acetoxi-progeszteron-s^ármazékok állíthatók elő: lí)j metilén-17 a -acetoxí-progeszteron, 6-metil-16--metilén~17a -acetoxi-progeszitaro:n, 6-fluor-16-meti(lén-17«-acetoxi-proge<,s!ztaroíi, 9«-fluor-l 1/Miidroxi-ie-metilén-na-aeetoxi-progeszteron, 6-klór-16-imetilénr-17a-acetoxi-progeszteron, 6-<metil-9«~fiuor-ll/Miidroxi-16-nietilén-17«~acetoxi-progeszteron, 6,9«-aifluor-ll/5-hidroxi-16-meíiién-17«-acetoxi-progesztero«, 6-kiór-9a-fluor-llí'í-hidroxi-16--metilén-17«-acetoxi-progeszteron, valamint az említett 16-metilén-l 7«-aeetoxi-progeszteran-vegy Lilétek 1,2- és/vagy 6,7-helyzetben telítetlen származékai, mint pl. a 6-klór-6-dehid'ro-16-metilén-17«-acetoxi-progeszteron, 6-meitil-6-dehidro-16-metilén-17«-acetoxi-progeszteron, 6~fluor-6~dehid.ro~16--metilén-17«-aeet,oxi-p>roges;zteron. A 6-helyzetben levő helyettesítők a kiinduló anyagtól és, az alkalmazott reakeiófeltételektől függően «- vagy /Míonfigurációjúak lehetnek. Ha savas oldatban dolgozunk, akkor a 6^-helyettesitők rendszerint a megfelelő 6ra-helyettesítőtóké izomerizálódnak. A b) alatt említett reakció, a (II) általános képlet«, vegyületek Q/^ll^-oxido-gyurujeoek fluorhidrogénnel való felhasítása esetében kiinduló anyagként különösen az olyan (II) képletű vegyületek alkalmasak, amelyek mind az 1.2- mind a 6,7-helyzetben telítettek. A (III) általános képletű vegyületek c) alatt említet!; oxidációjára különösen az olyan (III) képletű szteroidok alkalmasak, amelyek képletében az X hidrogénatomot vagy metiigyököt képvisel. Ehhez a reakcióhoz jól alkalmazható kiinduló anyagok az olyan. (III) képletű vegyületek is, melyeik az 5-helyzetű szénatomon brómatomot, 9 6^helyzetű szénatomon pedig fluoratomot hordoznak, az 5,6-helyzetben pedig telítettek. Az ilyen vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely N-brómkarbon&avamid vagy -irnid és fluorhidrogén elegyért egy oly (III) képletű szteroiddal reagáltatjuk, amely az 5,6-helyzetben telítetlen. emellett sem az 5-, sem pedig a 6-helyzetben nem tartalmaz helyettesítőt (A. Bowers, J. Am. Cheni. Soc, 81, 4107 [1959]). Az (I)—(IV) általános képletnek megfelelő 16--metilén-17«-hidiroxi- ill. 16-metilén-17'<-acetoxi-progeszteron-származékok, amelyek a találmány szerinti eljárás kiinduló anyagait képezik, a megfelelő 16 ß-m etil-16«, 17K-oxido-szteroid okból állíthatók elő, valamely erős sav legalább katalitikus mennyiségével való kezelés útján. Ennek során v. megfelelő 16-metüén-17«-hidroxi-szteroid képződik termékként. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a gyógyászati szempontból értékes (A) általános képletű 16-metilén-17'*-ace>toxi-progeszteron-6zármazékok egyszerű reakciók útján, jó kitermeléssel történő előállítását. Ezek az új vegyületek az embergyógyászatban progsszteron-hatású gyógyszerekként alkalmazhatók. Így pl. jól használhatók ezek a szerek a fenyegető abortus elleni védekezésre, valamint a méh nyálkahártyáinak helyreállítására. Ezek a vegyületek elsősorban orális alkalmazás esetén mutatott rendkívül jó hatásukkal tűnnek ki. így pl. patkányon, a Clauberg-féle vizsgálatban, orális alkalmazás esetén, mind a progeszteronnal, mind pedig a megsfelelő, de a 16-helyzetben metiléncsoportot nem tartalmazó 17a -aoetoxi-progeszteron-származékokkal összehasonlítva jóval erősebb gesztagén hatást mutatnak. Ezek az új 16-metilén-17a -acetoxi-progesziteron-származékok bármilyen szokásos gyógyszer alakban kiszerelhetők. így pl. felhasználhatjuk ezeket a vegyületeket a szokásos segédanyagok és töltőanyagok kíséretében tabletták, drazsék, végbélkúpok stb. előállítására; a szokásos oldószerek és oldásközvetítő anyagok alkalmazásával emulziókat, szuszpenziókat és injekció-oldatokat készíthetünk ezekből a hatóanyagokból. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: Dehidrogénezés. a) 6 g 16-metilén-17ö -acetoxi-progeszteront 180 ml. terc.-amilalkoholbam oldunk, 3,6 g klóranilí adunk hozzá és ezt a reakcióelegyet 7 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Az oldószert ezután csökkentett nyomás alatt részben ledesztilllájuik, a maradékot kloroformmal felvesszük és 1,15 g nátriumhidroxid 300 ml vízzel készített oldatával kirázzuk. Ezután a kloroformos oldatot híg kénsavval, majd. « átriumhidrogénkar boriátoldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers 6-dehidro-16-metilén-17«~acetoxi-pr9-geszteronból álló maradékot éterből átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 226—227 C"'; [a]0 == -130.2° (kloroformban); k max = 281,5 m/x. E 10/0 -= 71.1. 1 cm b) Az la) példában leírthoz hasonló módon ka-, punk a 6«-metil-l 6-metil ön-17«-acetoxi-progeszteronból dehidrogénezés útján 6-dehidro-6-metil-16--metilén-17f: '-acetoxi-progeszteront; op. 218—220 C°, [a]D = —128° (kloroformban), K max = 287 10' mix, E l /0 ^ 637. 1 cm c) Az la) példában leírthoz hasonló módon kapunk a 9o:-f luor-1 l/? -hidroxi-16-metilén-17«-acetoxi-progeszteronból dehidrogénezés útján 6-dehidro-9«-f luor-1 l/°-hidroxi-16-m etilén-17«-acetoxi-proyeszteront; op. 234—235°. [«fo = —114,6° (kloroformban), A ,;:f ,v = 279.5 m/i. E 1°^ = 697. 1 cm d) Az la) példában leírthoz hasonló módon kapunk a 6a -tmetil-9«-f luor-1 l^-hidroxi-16-metilén-17í; ~acetoxi-progeszteronból dehidrogénezés útján 6-dehidro-6-metii-9a -fluor-ll/'-hidroxi-16-metilén-17a -acetoxi-progeszteront. e) 9,3 g 6a-klő,r-16-metilén-17«-acetoxi-progeszteron, 6,05 g ki óraiul és 400 ml n-butilacetát elegyét 10 óra hosszat forraljuk visszaesepegö hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe öntjük és a képződött 6-klór-6-dehidro-16-metilén-17«-aeetoxi-progeszteront kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot híg nátriumhidroxíd-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és
