149695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metilén-17-alfa-acetoxi-progeszteron-származékok előállítására
149.695 3 terium simplex és Fusarium solani mikroorganizmusok. A mikrobiológiai dehidrogénezés során a kiinduló anyagot az alkalmazásra kerülő mikroorganizmus alámerülő kultúrájához adjuk, mimellett ezt a kultúrát valamely alkalmas lápoldatban, az illető mikroorganizmus számára legelőnyösebb hőmérsékleten, erős szellőzés mellett, a fermentációs -technika szokásos módszerei szerint tenyésztjük. Növekedésben levő kultúra helyett, egyébként azonos módszerrel, a mikroorganizmusok puífer-oldatban való szuszpenzióit is alkalmazhatjuk. Az átalakulás menetét kromatográfiai vizsgálattal -ellenőrizzük és a teljes átalakulás befejezte után a fermentációs oldatot pl. kloroformmal extrahálhatjuk. A g.ö'JlA-oxido-szteroidoík (II. ált. képlet) fluorhidrogénnel való felhasítását (a, b) módszer szarint) előnyösen —40 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük. Oldószerként ehhez a reakcióhoz főként halogénezett szénhidrogének alkalmasak. Előnyös, ha a reakcióelegyhez piridint vagy valamely Lewis-bázist, pl. tetrahidrof uránt adunk. A (III) általános képletű vegyület c) alatt említett oxidációja pl. az Oppenauer-oxidációnak megfelelő feltételek mellett folytatható le. Ebben az esetben a szabad 3-hidroxi-vegyületből indulhatunk ki. Ugyanezt a kiinduló anyagot ajánlatos alkalmazni olyan esetekben is, amikor az oxidációt krórnsavanhidriddel, káliumdikromáttal vagy valamely oxidáló hatású halogénvegyülettel, mint pl. N^bróim-sziukcinimiddel folytatjuk le. Olyan esetiekben, amikor az oxidációt az Oppenauermódszerrel végezzük, kiinduló anyagként olyan (III) általános képletű vegyületet is alkalmazha/O tunk, amelynek képletében Rí a —C " cso\H portnak felel meg. * Ezt a reakciót mikrobiológiai úton is lefolytathatjuk, pl. Flavobacteriuim dehydroigenans kultúrájának alkalmazásával. Ebben az esetben kiinduló anyagként akár a szabad 3-hidroxi-vegyületet, akár a megfelelő (III) általános képletű 3-acilátot is alkalmazhatjuk. Az ilyen mikrobiológiai oxidációk lefolytatása során ügyelni kell arra, hogy a reakciót idejében megszakítsuk, hogy elkerüljük a 17-acetoxi-csoport elszappanosítását. Minthogy a 3-acilcsoport mikrobiológiai elszappanosítása, a képződött 3-hídroxil-esoport ezt követő oxidációja, valamint az 5,6-helyzetű kettőskötésnek ezutáni izomerizációja 4,5-helyzetű kettőskötéssé előbb következik be, mint a 17«-acetoxicsoport elszappanosítása, a mikrobiológiai oxidáció idejében történő 'megszakítása nem jár nehézségekkel. A 3-keto-4-én-rendszer kialakulását az ibolyántúli színkép mérése útján ellenőrizhetjük (3-keto-4-én-rendszer jelenlétében az ibolyántúli színkép kb. 240 millimdkronnál egy maximumot mutat). Eljárhatunk oly módon is, hogy a reakciót a 17«-acetoxi-csoport teljes elszappanosításáig folytatjuk, majd ezt követően a kapott íe-metilén-l?«-hidroxi-progeszteron-származékot a d) reakció szerinti módon újraacetilezzük. a 17«-helyzetben. A (IV) általános képletű 16~meíilén-17ahidroxi-pirogeszteron-származék d) alatt említett acetilezése a tercier hidroxil-csoportok általában szokásos acetilezési módszerei szerint folytatható le. Aeetilezőszerként alkalmazhatunk pl. ecetsavanhidridet valamely sav jelenlétében. Különösen jól alkalmazható erre. a célra eeetsavanhidrid és jégecet elegye, adott esetben, p-toluolszulfonsav hozzáadásával. Természetesen acetitkloridot vagy ketént is alkalmazhatunk acetilezŐBzerként. A találmány érteimébein az a)—d) alatti reakciókat — amennyiben ez szükséges — kombinálhatjuk is egymással. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a d) reakció szerint kapott líi-metilén-l?'"-acetoxi-pro'geszteron-származé'kotj amely a 8,7--helyzatben telített, az a) alatt leírt eljárással dehidrogénezzük a 6,7- és/vagy 1,2-helyzetben. Lehetséges továbbá oly módon is eljárni, hogy a d) reakció szerint kapott 16-metilén-17ö -acetoxi-progeszteron-sizármazéikot a 11-helyzetben a szokásos módon hidroxilezzük, majd dehidratizáljuk, a képződött 9,11-dehidro-szárimazékot epoxiddá alakítjuk, majd ezt követően a kapott 9/^,1 l/?-oxido-szteroidot a b) reakció szerinti módon, halogénhidrogénnel történő kezelés útján a megfelelő gß-halogen-ll^-hidroxi-lB-jmetilen-na-aceitoxi-progeszteron-szárimazéfcká alakítjuk át. Lehetséges oly eljárásmód is, mely szerint a c) reakcióval kapott szteroidot az a) módszer szerint dehidrogénezzük a 6,7- és/vagy 1,2-helyzetben. A találmány szerinti eljárással előállítható (A) általános képletű 16-metilénr-17«-acetoxi-proigeszteron-származékok közül gyógyászati szempontból különösen az alábbi (B) és (C) képletű vegyületek értékesek: OCOCH. <B) —- ahol X hidrogénatomot, metilgyököt vagy fluoratomot jelenthet és a 6,74ielyzetben egy további kettőskötés lehet jelen — és CH3 00 PC0CH 3 (C)
