149688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N, N'-diszubsztituált piperazinok előállítására
5 7. példa: 40 g ón(II)~klorid, 100 ml etanol és 200 ml sósav (fs. = 1.18) elegyéhez élénk keverés közben hozzáadunk 9.4 g l-(2-m~nitroíenil-etil)-4-(m-trifluormetilfenil)-piperaziin-monokloridot. amelyet a 10. példában leírt •módon állítunk elő. Az elegyet 1 óra hosszat hevítjük. 'visszacsepegő hűtő alatt, majd 0 C° hőmérsékletre hűtjük le és leszűrjük. A csaknem színtelen kristályos ón-(IV)-kloridot kb. 250 g jeges víziben szuszpendáltatjuk és feleslegben levő mennyiségű nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az ennek hatására kiváló olajszerű bázist kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatot szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, az olajszerű maradékot izopropenollal felvesszük, majd éteres sósavat adunk hozzá. Ily módon 4,8 g l-{2-rn-arninofeinil-etil)-4-{rn-trifliiorKieti]fenil)-piperaziin-dihidrokloridot (az elméleti hozam 48u /o-a) kapunk, op. 209—211 C°. 8. példa: 10 g l-(2-p-aminofeml-etil)-4-(m-trifluorrnetilfenil)-piperazin, 250 ml toluol és 14 ml 98%-os hangyasav elegyét 22 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt, Ennek az időnek az elmúltával már nem tapasztalható vizes hangyasav távozása (a forralás közben eltávozó vizes hangyasavat egy Dean- és Stark-féle felfogóban gyűjtjük össze). A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk be és a kapott szilárd maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Ily módon 8,5 g l-(2-p-forrna.mídofenil-etil)^4^m-trifluor(metilféínil)-piperazint kapunk, krémszínű mikrokristályos szilárd termék alakjában (az elméleti hozam 79%-a), a termék olvadáspontja 123—125 C°. 9. példa: 22 g káliumhidroxid 125 ml etanollal készített oldatához 22 g l-(2-N-béta-klóretoxikaribonilaminofenü-ei til)-4-(m-trifluormetilfeinil)-piperazin--hidrokloridot adunk és az elegyet 2V2 óra hosszat forraljuk, visszacsepegő hűtő alatt, keverés közben. Ezután a reakcióelegyet feleslegben levő mennyiségű jeges vízbe öntjük és az eközben leváló szilárd terméket leszűrjük. A kapott szilárd terméket izopropanolból egyszer, majd vizes metanolból kétszer átkristályosítjuk, ily módon 10,0 g lH(2-p-N-béta-hidroxieti]aminofenil-etil)-4-(m-trifluonmetilfenil)-piperazint (az elméleti hozam 58%-a) kapunk; op. 63—65 C°. A kíindulóanyagként alkalmazott helyettesített piperazin-származék előállítása a következő módon történik: 7,25 g 2-klóretiI-kloroformiát 100 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben, 1 óra alatt hozzáadjuk 15,9 g l-(2-p-í aminofeinil-etil)-4-{m-trifluo!rmetil-feinil)-piperazin 50 ml kloroformmal készített oldatát. Azután az elegyet 30 percig forraljuk, visszacsepegő hűtő alatt, majd lehűtjük és 5,1 g trietilamin és 1O0 ml víz elegyével kezeljük. Néhány perces élénk keverés után a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és a kloroformot elpárologtatjuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítva, közel 100%-os hozammal kapjuk az l-(2-p-N-klóretoxikarbonilaminofenil-etil)-4-(m-trifluormetilfenil)-piperazíint, világos krémszínű mikro-lemezkéket képező kristályok alakjában. E termék hidrokloridja 221—223 C°-on olvad. 10. példa: 200 ml 6 n sósavoldat és 13,5 g l-[2-(3-nitro-4-ami'no-feinil)-etil]-4-(m-trifluormei tilfenil)-piperazin keverékéhez élénk keverés1 közben, 5+2 C° hőmérsékleten csetppenként, 15 perc alatt hozzáadjuk 2,5 g nátriumnitrit 25 ml vízzel készített oldatát. Élénk vörös színű oldatot kapunk, amelyet lassan, 15 perc alatt hozzáadunk 150 ml vizes 15%-O'S hipoíoszforessav-oldathoz, amelyet eközben 5 C° körüli hőmérsékleten tartunk. Az elegyet 30 percig tovább keverjük ezen a hőmérsékleten, maid lassan, 1 óra alatt 90 C° hőmérsékletre melegítjük fel, azután 0 C°-ra hűtjük és leszűrjük.. A kapott szilárd terméket kb. 100 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot 2 n nátriumhidroxid-oldattal éppen meglúgosítjuk, majd feleslegben levő mennyiségű vízbe öntjük. A különváló olajszerű terméket kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatból az oldószert elpárologtatjuk, amikor is maradékként narancsszínű olajszerű termék alakjában kapjuk a nyers l-(2--jm-initrofeniI-etil)-4-(! m-trifluormetilfenil)-piperazint. Ezt az olajszerű terméket 150 ml izpropanolban oldjuk, az oldathoz 5 ml sósavat (fs. = 1,18). majd 200 ml étert adunk, amikor is halvány narancsszínű csapadék alakjában 9,6 g l-(2-m-nitrofenil-etil)-4T(m-trifluormetiMeinil)-piperazin-monohidrokloridot (az elméleti hozam 68%-a) kapunk, amely 210—211 C°-on, bomlás közben olvad. A kiindulóanyag előállítása oly módon történik, hogy 180 g 2-p-aminofeml-e.tilAomid-metánszulfonát (előállítva a 3. példában leírt módon) és 750 ml jégecet elegyéhez 35 C° körüli hőmérsékleten hozzáadunk 56 g vízmentes nátriumacetátot, majd 750 ml ecetsavanhidridet. Az elegyet 25 C° körüli hősmérsékleten 20 percig keverjük, majd 0 és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük és 20 perc alatt hozááadunk 66 ml füstölgő salétromsavat (fs. = 1,51). Az elegyet 5 C° hőmérsékleten még további 30 percig keverjük, majd a keverést egy óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk, majd a terméket kb. 8 kg olvadó jégre öntjük. A kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 20 liter vízzel mossuk, majd 1300 ml izopropamol és 700 ml, metiletilketon elegyéből átkristályosíítjuk. Ily módon 145 g 2-(3'^nitro-4'-acetamido)-fenü-etilbromidot (az elméleti hozam 83%-a) kapunk, op. 128—129 C°. 20 g fenti módon kapott bromid, 15 g N~(m-triiluormetilfenü)-piperazín, 9,6 ml vízimentes trietilamin és 300 ml vízmentes benzol elegyét 17 óra hosszat forraljuk viaszacsepegő hűtő alatt. Lehűlés után leszűrjük és a szüredéket kétszer mossuk 150—150 ml vízzel. A benzoics oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a kapott szilárd maradékot izopropanolból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon 25,0 g
