149637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolszármazékok előállítására
149.637 3 A patkány maincsán kiváltott szerotonin-ödémánaik l-(N-meitil-piperidil-4')«3-ii-butil-4-(4"-klórfenil)-5-amino-pirazol (VIII) szubkután beadása esetén kapott gátlási értékeit az alábbi III. táblázat mutatja: III. TÁBLÁZAT A szeroitoniin-ödéma gátlása %-ban az alábbi adagok szubkután beadása után Anyag 0,1 0,2 1 10 50 mg/kg mg/kg mg/lkg mg/kg. mg/kg VIII —5,6 —21,3 —36,1 —44,7 —5'0,8 Minthogy az új pirazolszármazékok szervetlen vagy szerves savaikkal igen könnyen átalakíthatók vízben oldható sókká, így olyan pirazolszármazékok állnak gyógyászati célokra rendelkezésre, amelyek különlegesen jó feüszívódaképességet mutatnak, orális alkalmazásra kerülő gyógyszerkészítmények, minit pl. tabletták alakjában is. E jó oldhatóság nagykoncemtrációjú oldatok készítését is lehetővé teszi; ilyen oldatok a parenterális lökés-terápiáiban kerülnek sok esetben alkalmazáisra. A fentieken túlmenően a találmány szerinti, eljárással előállított pirazolszármazékdk közbenső termékeikként is felhasználhatók különféle gyógyszerek előállítása során. A kiindulóanyagoikként felhasználásra kerülő (II) általános képletű hidrazinszármazókok az 553 994 számú és 535 919 számú belga, valamiint a 148 877 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásokban isimertetett módszerekkel állíthatók elő. A kiindulóanyaigokikériit felhasználásra kerülő (IV) általános képletű acilecetsavnitrilek — amenynyiben eddig még nem ismert vegyületekről van szó — ismert módszerekkel állíthatók elő, pl. oly módon, hogy a 4-helyzetben klórozott vagy fklórozott benzilcianidot valamely alkalikus kondenzálószer jelenlétéiben fenilecetsav-, izovajsav vagy vaiériánsavésztereklkel reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre á példáikra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva, az olvadáspontok és forrpointok korrigálatlanok. 1. példa: l-(NHmetil-piperidil-4')-4-ikaiHbetoxi-5-amiino-pirazol. 17,0 g «-etoxi-mietilén-'cianecebsav-etilészter és 12,8 g N-metil-piperidil-4^hidrazin 100 ml etanollal készített oldatát 3 óra hosszat forraljuk, visszacsepegő hűtő alatt. Ezután az oldószert vákuumban lehajtjuk és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk; az l-(N-metil-piperidil-4')-4-karbetoxi-5-amkio-<pira2ol 0,008 mim Hg-oszlop nyomás alatt 165—166° hőmérsékleten desztillál át és a szedőben kristályosan megdermed.' Ez a vegyület benzol és petroléter elegyéből kristályosítható át és 125—426°-on olvad. 2. példa: l-<N^metil-piperidil-4')-4-ikarboxi-5-amino-pirazol. 5,0 g l-(N~metii-pipariidil^4')-4-karbetoxi-5-aimino-pirazolt 50 ml 2 n vizes nátriumhiidroxidoldatban 2 óra hosszat hevítünk 120° hőmérsékleten, visszacsepegő hűtő alatt. Lehűlés után a reakicióelegyet tömény sósavval ímegsavaínyítjuk, míg kongávörösre erősen savas reakciót nem mutat, imajd ezt követően vákuum alatt kis térfogatra bepároljuk. A kivált nátriumkloridot kiszűrjük, a sziüredéket vákuumban szárazra pároljuk be és a maradékot rövid ideig foszfoirpentoxid felett szárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. A kapott l-{N-metil-piperidil-4>44ra<r, boxi-5-amino^piiraziol-dihidroklorid 171—173°-on, bomlás közben olvad. 3. példa: l-(N-metil-piperidil-4')-5-amiin!0-pirazo!. Az , l-(N-tmetil-piperidil-4')-4Jkarboxi-5-amino-piroKÖl-dihiidrokloridot nagyvákuumban 110° hőmérsékleten szárítjuk, amikor is széndioxid lehasadása köziben l-(Nnmetil-<pipeiridil-4')-5-amino-pirazol-dihidroklorid keletkezik, amely a levegőn állva azonnal felvesz 1 mól kristályvizet, A szabad bázis előállítása céljából a dihidrokloridot kloroformban szuszpend áljuk és telített vizes szodaold'attai átrázzuk. A kloroformos oldatot magnéziumszulfátoin szárítjuk, majd a kloro^ formot vákuumban lehajtjuk és a maradékiként kapott l-(N-metil-piperidil-4')-5-amino-pirazolt benzolból átikristályosítjuk. Op. 130—131°. 4. példa: l^(N-nJ butil-piparidil-4')-4-íkairbetoxi-5^amino-piraziol. 10,8 g «-etoxi-m etilén-ciánecetsav-etilésztert 11,0 g N-n-'butil-piperidil-l-hidrazinnal 10O ml etanolban az 1. példában, leírt módon kondenzálunk. Az oldószert azután vákuumban eltávolítjuk és a maradékot desztilláljuk, amikor is az l-(N-n-butiilrJ pipeiridiil-4')-4-Hk;arbetoxi-5-a , mi , nio-pirazol 0,05 mim Hg-oszloip nyomás alatt 205—211° hőmérsékleten desztillál át, majd a szedőben kristályosan megdermed. A hexánból átkiristályosít ott termék olvadáspontja 108—109°. 5. példa: l-(N-n4>util-piperidil-4')-5^aimino-pi:razol. A 4. példa szerinti mod on előállított l-(N-n'-butil-piperidil-4')-4-karbetoxi-5-amino-pirazolt a fentebbi 2. és 3. példáiban leírt módon elsziáppanosítjuk és dökariboxilezzük. A kapott l-(N^n-butil-piperidil^4')-5-airi:miOHpiraíZol-d:ih,idiroiklorid metanol és éter elegyéből átkrisitályosítvia 135— 138°-on olvad (higroszkópos).
