149637. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolszármazékok előállítására
2 149.637 elegyet, amikor is a képződött alkohol és a víz eltávozik az elegyből. Az (I) általános képletű végterméknek a reakcióelegyből való elkülönítése :és tisztítása önmagában ismert módszerekkel történhet. A kívánt (I) általános képletű végtermékek oly módon is előállíthatók, hogy valamely (II) képletű hidrazinszárniazék, pl. N-metil-piperidil-4--hidrazin és valamely (IV) képletű acilecetsavnitril, pl. c-(4-kló'rfeinil)- acetecetsavnitril vízmentes szerves oldószerrel, pl. absz. etanollal vagy jégecettel készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük, majd adott esetiben visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A végterméket az oldószer eltávolítása után is>mert módszerekkel, pl. nagyvákuumban történő desztillálással különítjük el és kristályosítás útján tisztítjuk. Az olyan (I) képletű vegyületek, amelyek képletében az R5 COOH-csoportot jelent, olyan (I) képletű vegyületekből is előállíthatjuk, amelyek képletében az R5 COO Alik-csoportot képvisel; ilyen esetekben ez utóbbi vegyületet felemelt hőmérsékleten, ismert módszer ékkel alkálikusan elszappanosítjuk. A 4^karbalkoxi-pirazol-iSzármazéíkok elszappanosítása útján nyert 4-karboxi-pirazol-szánmazékokból a 4-helyzetben helyettesítetlen megfelelő pi r azolszárimazékoik nagyvákuumban 1 ef oly tátott széndioxid lehasítás útján állíthatók elő, A találmány szerinti eljárással előállítható új pirazolszármazékok szobahőmérsékleten kristályos vagy folyékony vegyületeik; nagyvákuumban e vegyületek legnagyobb része bomlás nélkül desztillálható. E termékek bázisos jellegű vegyületek, amelyek szervetlen vagy szerves savakkal állandó, szolbahőmérsékleten kristályos, víziben oldható sókat képeznek. A találmány szeriti eljárással előállítható új pirazolszármazékok kiváló fanmakodinamikai tulajdonságaik folytán sokoldalúan igen jól alkalmazhatók gyógyszerként, 'minthogy igen széles hatás-spektrumot mutatnak. E vegyületek' csekély toxikusság mellett gyulladástgátló, fájdalomcsillapító, lázcsillapító, adrenolitiikus, narkózisfokozó, hőmérsékletcsökkentő és különösen specifikus reuma-ellenes hatást mutatnak. A csoport egyes vegyületei emellett még. figyelemre méltó szerotioniin-gátló hatásukkal is kitűnnek. A gyuiíadástgátló (antiflogisztikus) hatásnak patkányok lábán kiváltott formalin-ödómán való vizsgálatok során pl. az alábbi vegyületeiket alkalmaztuk szubkután adagolásban: l-(N-izopropil-piperidil-4')-3-metil-4-fenil-5-amLno-piirazol (I) l-(N-butil-pirrolidil-3')-3-metil-4-fenil-5-amino-pirazol (II) és l-(N-metil-piperidil-4')-3-izopropi! l-4-fenil-5-amino-ípirazoI (III) E vegyületekkel az alábbi I. táblázatban, megadott átlagos formalinödéma-igátlási értékeket kaptuk: I. TÁBLÁZAT Anyag 2 mg/ikg A formalin ödéma átlagos gátlása %-ba.n az alábbi adagokkal 5 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg I II III —10,9 -19,9 -12,1 - 7.6 -20,1 -19,3 -23,6 -19,2 -21,2 -23,7 -21,5 -22,4 -21,9 A fáj dalom csillapító hatásnak egereken, hevített lapon történő vizsgálata során a reakcióidő (3! 0—90 perc) átlagos meghosszabbodása 50 mg/kg hatóanyag szubkután adagolása esetén az alábbi értékeket mutatta: l-(N-metil^piperidil-4')i-3-metil-4-fenil-ä5-amino-pirazol (IV) esetében 24% és l^N-metil-piperidil-4')-3-in-:butil-4-fe!ml-5-amino-pirazol (V) esetében 45%. A lázas patkányom vizsgált lázcsillapító hatás l-(N-izopriopil-piperidil-4')-3-metil-4-(4"-fluoirfeníl)-5-amino-pirazol (VI) esetében különösen szignifikáns, minthogy egy 2—5 mg/kg-os adag, intravénásán beadva legalább 0,7 C° hőmérsékletcsökkenést idéz elő. Az l-(N^metil-piperidiil-4')-3-n-butil-4-(4"-'klórfenil)-5-aimino-ipiraz!0,l (VIII) adrenolitikus hatása a tengeri malac izolált ondóhólyagján csak hatszor gyengébb, mint az adrenolitikumként legjobban ismert dihidíroergotiaminé. Igen jó narkózisfokozó hatást mutat az 1-(N-metil-piperidil-4')-3-metil-4-.fenil-5-aminio-pirazo'l (IV), amely szubkután injekcióban, 41 mg/kg adagban egéren a kísérletek 50%-ban azt a hatást éri el, hogy az utána beadott küszöbértékalatti Pentothal-adag legalább 2 percig tartó narkózist idéz elő. A hőmérsékletcsökkentő hatásosság szempontjából a (IV) anyag ugyancsak igen határozott hatást mutat.. Amint az alábbi II. táblázat mutatja, ez a vegyület 5-20 mg/kg intravénás adagban igen észrevehetően leszállítja a lázas patkányok rektálisan mért hőmérsékletét. II. TÁBLÁZAT A lázas patkány rektális hőmérsékletének átlagos csökkentése 50—70 perccel az l-(N^metil-piperidil-4')-3-mei til-4-fenil-'5-an.in!0-pirazol (IV) intravénás beadása után: Adag Átlagos hőmórsékletesökikenés 20 mg/kg 10 mg/kg 5 mg/kg —3,2 Cc —2,6 C° —0,8 C°
