149542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfhidroxámsav-származékok előállítására

2 H9 542 általános képletű vegyület keletkezése közben, — ahol R és R' jelentése a fent megadott — zárjuk. Ezután az A és B képletű vegyületeket lugas közegben sóikká és/vagy, amennyiben az It' karboxi-kisebb alkilosoportot jelent, észterezéssel a megfelelő karbo-kisebb alkoxi-kisebb alkilszármazékaikká alakíthatjuk át. A kondenzációs lépésnél az alkalmazott hidroxilamin-reakciópartnerre példák: az aminoxiecetsav, alfa-aminoxipropionsav és alfa-aminoxivajsav. A kondenzálást a hidroxilamin-komponenssel lúgos közegben, piridinben, vizes alkálifémhidroxidban, pl. nátriumhidroxidban és szobahőmérséklet körül végezhetjük el előnyösen,. ahol a megfelelő hidroxilaminnak kristályos sóját, pl d Savaddiciós sóját, hidrohalogenidjét elsősorban ,i hidrokloridját alkalmazzuk. Alkalmazhatunk w—íb-to hiriroxünmint is semleges oldószerbea, _\." 'D - bm7nlhrni. A redukciót fémhidrid<nmp'c\t' \i>!T' 'liftjük, pl. alkálifémhidriddel amilyen a nati pmibórhidrid. A tiadiazin gyürü IVih.iMLasát .vizes alkáli oldattal érhetjük el. Amennyiben ;>i K karboxi-kisebb alkilcsoportot jelent, a vegyületet észterezéssel karbo-kisebb alkoxi-kisebb alkü-származékka alakíthatjuk át. Ezt célszerűen kisebb alkanollal, mint metanollal vagy etanollal: észterező katalizátorok, mint pl. ásványi sav. jelenlétében reagáltatva érhetjük el. Az (A) és (B) képletű vegyületek lúgos közegekkei, alkáliákkal, pl alkáli fémhidröxidokkal, mint a- nátriumhidroxid és más nem-toxikus bázisokkal, pl. szerves ba/. .!•'.-: -nint dietanolaminnal sót képeznek. A só.: ;

úgy érhetjük el, hogy az (A) vagy (B) képivé vegyületet a bázis vizes oldatában oldjuk fel. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként alkalmazott 6-klór-2H-l,2,4-benzotiadiazin-7--szulfonü-klorid-l,l-dioxidot az ismert 2-nitro-4--kiór-benzol-szulfonamidból kiindulva lehet megkapni. Ez a vegyület katalizátoros hidráláasal, pl. Raney-nikkellel, 2-amino-4-klór-benzol-szulfonamidot ad. Hangyasavval reagáltatva 6-klór-2H-l,2,4-berazotiadiazin-I,l-dioxid keletkezése közben a gyűrű záródik. Ezt a vegyületet klórszulfonsavval 6-klór-2H-l r

2,4-benzotiadiazin-7-szulfonil-klorid-l,l-dioxid-dá alakítjuk át. Ezt a vegyületet nyerhetjük 6-klór-2H-l>

2,4-benzotiadiazin-7--szulfonamid-l,l-dioxid és klórszulfonsav reakciójából is. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületeket beleértve nem-toxikus sóikat is, gyógyszerként lehet felhasználni és ebben a vonatkozásban különösen diuretikus és/vagy natriuretikus tulajdonságuk szempontjából értékes anyagok. A vegyületeket a szokásos terápiás adagolás alakjában lehet adni és különösen akkor hatásosak, ha orálisan adagoljuk. Amennyiben más mint orális célra oldható gyógyszeradagolási formára van szükség, akkor legtöbbször az I képlet szerinti vegyület valamelyik oldható sóját célszerű alkalmaznunk. Az alábbi példák mutatják be a találmány szerinti eljárást anélkül azonban, hogy ezzel határt szabnánk. Az összes olvadáspontot korrigáltuk. 1. példa: 6-klór-0-karboximetil-2H-l,2,4-benzotiadiazin-7--szulfhidroxámsav-l,l-dioxid-ot a következő két módon lehet előállítani: I. 9,5 g 6-klor-7-klórszulfonil-2H-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxid-ot és 3,9 g aminoxiecetsav-hemihidrokloridot 75 ml vízben szuszpendálur.k. A kevert szuszpenzióhoz jéghűtés közben cseppenként 100 ml 1 n nátriumhidroxidot adunk 20 perc alatt. A keveréket egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd felesleges mennyiségű jéghideg sósavba (1:3). öntjük, hogy a nátriumsót közömbösítsük és a reakcióterméket kicsapjuk. A keletkezett fehér 6-klór-0-karboximetil-2H-l,2,4--benzotiadiazin-7-szulfhidroxámsav-l.l-dioxid csapadékot leszűrjük és aceton-vízből átkristályosítjuk. A termék így 245—246 C°-or>, bomlás közben olvad. II. '20 g 6-klór-7-klórszulfonil-2H-l,2,4-benzűtiadiazin-l,l-dioxidot és 9,4 g aminoxiecetsav-hemihidrökloridot 100 ml piridinben szuszpendálunk. A kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Így tiszta oldatot kapunk, amelyet szárazra bepárolunk. A maradékot ?.00 ml sósavban oldjuk (1:3) és az oldatot 3—4 óra hosszat keverjük. Nehéz csapadék keletkezik, ezt leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Aceton-vizből átkristályosítva 6-klór-O-karboxi-metil-2H-l,2.4-benzotiadiazin-7-szulfhidroxámsav-l,l-dioxidot kapunk, mely 245—246 C3-on. bomlás közben olvad. E vegyület bis-(dietanolamin)-sóját úgy kapjuk •meg, hogy az anyagból 3.7. g-ot feloldunk 40 ml vízben, amely 2,1 g dietanolamint tartalmaz. 3 g 6-klór-0-karboximstil-2H-l,2,4-benzotiadiazin-7-szulfhidroxámsaV-l,l-dioxidot feloldunk 5 ml dimetilformamidban. A kapott oldatot 45 ml metanollal elegyítjük, melyet klórhidrogénnel telítettünk és a keveréket éjszakán át 0 C°-on tartjuk. 6-klór-0-karbometoximetil-2H-l,2,4-benzotiadiazki-7-«zulfhidroxámsav-l.l-dioxid kristályok válnak ki, ezeket leszűrjük és aceton-vízből átkristályosítjuk; op.-ja 251—252 Q° (bomlik). 3 g 6-klÖr-0-karboximetil-2H-l,2,4-benzotiadiazin-7-szulfhidroxámsav-l,l-dioxidot feloldunk 5 ml dihietilformamidban. A kapott oldatot klórhidro-génnel, telített 45 ml etanollal elegyítjük. 0 C°-on éjszakán át állás után a keveréket felesleges mennyiségű jeges vízbe öntjük. A képződött fehér 6-klór-0-karbetoximetil^2H-l,2,4-benzotiadiazin-7-«zulfhidroxámsav-l,l-dioxid csapadékot leszűrjük, aceton-vízből átkristályosítjuk", op.-ja 226—227 Cv íbomlik).