149454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás újsteroidok előállítására
14 149.454 1 g 17a-hidroxi-l,9(ll)-allopregnadien-3,20-dion 17-acetátot 30 ml széntetrakloridban oldunk és — 20 C° hőmérsékleten hozzáadunk széntetrakloridban oldott 1.8 ml klórt (111 mg/ml) 0,65 ml piridin jelenlétében. A keveréket —20 C°-on 15 percen át keverjük és ezután szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk több mint fél órán keresztül. Az oldatot lesz:rjük 'és a szűredéket vákuumban bepároljuk, a maradékot aceton-hexánból kikristályosítva kapjuk a. 9a,ll^-diklór-17«-hidroxi-l-allopregnen-3,20-dion 17-acetátot. M. példa: 9a ,ll/í-diklór-2i-íluor-17 ! '-hidroxiprogesteron 17--acetát előállítása. A) 17a-hidroxi-21-jód-4,9(li)-pregnadien-3,2Q-dion. . 10 g 21-bróm-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion-17a--ol-nak 200 ml acetonos oldatához, amely néhány csepp piridint tartalmaz, hozzáadunk 20 ml acetonban oldott 5 g nátriumjodidot. A keveréket gőzfürdőn 15 percen át melegítjük és ezután vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és aceton-hexánból kikristályosítva kapjuk a 17«•bidroxi-21-jód-4,9(ll)-pregnadien-3,20-diont „ MeOH Á max. 239 «^ B) 17«-hidroxi-21-fluor-4,9(ll)-pregnadíen-3,20--dion. 5 g 17«-hidroxi-21-jód-4.9(ll)-pregnadien-3,20--dionnak 100 ml acetonitriles oldatához, amely 1 ml vizet tartalmaz, hozzáadunk 1,5 g ezüstfluoridnak 50%-os vizes oldatát. A keveréket 30—40 C°-on 4 órán át melegítjük, aztán leszűrjük. A szűredéket vízbe öntjük. A képződött szilárd anyagot szűrjük és aceton-hexánból kikristályosítva kapjuk a 17a -hidroxi-21-fluor~4,9(ll)-pregnadien, MeOH -3,20-diont. A 239 m^. C) 17«-hidroxi-21-fluor-4,9(ll)-pregnadien-3,20--dion 17-acetát. 2 g 17a-hidroxi-21-fluor-4,9(ll)-pregnadien-3,20---dionnak 20 ml ecetsavban és 4 ml triíluorecetsavanhidridben történő oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és aceton-hexánból kikristályosítva kapjuk a 17«-hidroxí-21-fluor-4,9(ll)-pregnadien-3,20--dion 17-acetátot. D) 9<*, ll^-diklór-21-íluor-17a -hidroxiprogesteron 17-acetát. 1 g 17a-hidroxi-21-fluor-4,9(ll)-pregnadien-3,20~ -dión 17-acetátot 25 ml metilénkloridban oldunk és hozzáadunk 780 mg jódbenzoldikloridot. Az oldatot 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük ezután vákuumban bepároljuk és aceton-hexánból kikristálvosítva kapjuk a 9«,ll,#-diklór-21-fluor-MeOH -17«-hidroxiprogesteron 17-acetátot. A p 238 35. példa: 9«-klór-lli\21-difluor-17a -metilprogesteron előállítása. A) 17a-metil-21-hidrpxi-4,9(ll)-pregnadien-3,20--dion 21-metánszulfonát. 5 g 17«-meíil-ll/?,21-dihidroxi-4-pregnen-3,20--dionnak 100 ml piridines oldatát 0 C°-ra lehűtjük és hozzáadunk cseppenként 20 ml kloroformban oldott 10 ml metánszulfönilkloridot. A keveréket 100 órán át jégszekrényben állni hagyjuk, ezután hozzáadunk kevés jeget és az oldatot kloroformmal hígítjuk. A szerves oldatot vízzel, 5%os sósavval, 5%-os vizes nátriumbikarbonát oldattal és ismét vízzel mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát felett megszárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, a maradékból kétszeri aceton-hexános kikristályosítással kapjuk a 17«-metil-21-hidroxi-4,9(ll)-pregnadien-3,20 -dion-21-metánszulfonátot. B) 17«-metil-21-jód-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion. 10 g, a 35A. példa szerinti 17a-metil-21-metán-szulfonátot reagáltatunk acetonbán oldott nátriumjodiddal piridin jelenlétében a 34A. példában leírt eljárás szerint. A keletkezett terméket a leírt eljárás szerint elkülönítjük és aceton-hexánból kikristályosítva kapjuk a 17a-meül-21-jód-4,9(ll)-MeOH -pregnadien-3,20-diont. A 240 mp. C) 17«-metil-21-fluor-4,9(ll)-pregnadien-3;20--dion. 5 g 17«-metil-21-jód-4,9(] l)-pregnadien-3,20-diont (a 35B. példa szerinti vegyület) a 34B. példában ismertetett eljárás szerint reagáltatunk 1,5 g ezüstfluoriddal, a keletkezett terméket elválasztjuk és aceton-hexánból kikristályosítva kapjuk a 17«-metil-21-fluor-4,9(ll)-pregnadien-3,20-diont. D) 9c-klór-ll/',21-diiluor-17ff-metilprogesteron. 500 mg 17a -metil-21-fluor-4,9(ll)-pregnadien-3,20-diont (a 35C. példa szerinti vegyület) 25 ml dietilecetsavban oldunk és hozzáadunk 200 mg N-klórszukcinimidet és ezután 760 mg fluorhidrogénnek 4 mi tetrahidrofurán-kloroform keverékében (1 :2) történő oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, ezután nátriumkarbonát vizes oldatához öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük és bepárolva Florisilen kromatografáljuk. A 20—40% éter-hexán keverékkel végzett eluálással kapott terméket egyesítjük és metilénklorid-hexánból kikristályosítva kapjuk a 9a-klőr-ll/?~21-difluor-17a -metilprogesteront.
