149362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-fornil-fentiazin új származékainak előállítására
2 149.362 rán az alábbi (III) általános képletű szemikarbazon keletkezik: CH-N-NH-CO-NHa A—HlRU ahol A és R jelentése megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel. Ezt a szemikarbazont azután a megfelelő formil-származókká alakítjuk át, mégpedig oly módon, hogy e vegyületet valamely karbonil-csoportot tartalmazó vegyülettel reagál- , tatjuk, 100 C°-ot meg nem haladó hőmérsékletre történő hevítés útján. Ez az átalakítás előnyösen oly módon vitelezhető ki, hogy a szemikarbazont 70—75 C° hőmérsékleten piroszőlősavval reagáltatjuk. Az (I) általános képletű új fentiazin-származékok tisztítása adott esetben fizikai módszerekkel, mint pl. desztilláció, kristályosítás vagy kromatografálás útján, vagy pedig kémiai módszerekkel, mint pl. sóképzéssel, a kapott só kristályosításával, majd pedig alkalikus közegben történő elbontásával folytatható le. E műveletek során közömbös, hogy milyen aniont alkalmazunk a sóképzéshez, az egyetlen követelmény e tekintetben az, hogy a képezett só jól meghatározott és könynyen kristályosítható legyen. A találmány szerinti eljárással előállítható új fentiazin-származékok savakkal képezett addiciós sókká vagy kvaternér ammónium-származékokká is átalakíthatók. Az addiciós sók előállítása oly módon történhet, hogy az új fentiazin-származékokat erre alkalmas oldószerben a megfelelő savval reagáltatjuk. E reakcióhoz szerves oldószerként pl. alkoholok, éterek, ketonok vagy klórozott oldószerek, szervetlen oldószerként előnyösen víz alkalmazhatók. A képződött só — esetleg az oldat bepárlása után — kiválik az oldatból és szűréssel vagy dekantálással különíthető el, Az ilyen sók példáiként a következőket említhetjük: hidrokloridok és egyéb hidrohalogenidek, foszfátok, nitrátok, szulfátok, acetátok, szukcinátok, benzoátok, maleátok, fumarátok, teofillinacetátok, szalicilátok, fenolftaleinátok és metilén^bisz-béta-oxinaftoátok. A kvaternér ammóniumszármazékok szintén egyszerű módon állíthatók elő, az (I) képletű vegyületnek valamely szerves halogeniddel (mint pl. metil- vagy etiljodiddal, -bromiddal vagy -kloriddal, allil- vagy benzilkloriddal vagy -bromiddal) vagy pedig valamely más reakcióképes észterrel (szulfátokkal vagy szulfonátokkal, mint pl. p-toluolszulfonáttal vagy metánszulfonáttal) való reagáltatása útján. Ezt a reakciót esetleg valamely szerves oldószer jelenlétében folytathatjuk le, közönséges vagy — a reakció meggyorsítása céljából — enyhén felemelt hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói és kvaternér ammónium-származékai érdekes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak; ezek a vegyületek értékes antihisztamin-hatású gyógyszerek, amelyek gyakorlatilag mentesek mindenfajta mellékhatástól, különösen pedig a szedatív -hatástól is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva: 1. példa: ^ 15,7 g 3-ciano-10^(3'-di; metilamino-2'-metil-propil)-fentiazinhoz közönséges hőmérsékleten, kis részletekben 150 ml oly oldatot adunk, amely 1 liter tetrahidrofuránban 107 g nátrium-trietoxialumíniumhidridet tartalmaz; ez utóbbi vegyület előállítása Hesse és Schrodel (A. 607, 33 [1957]) módszere szerint történhet. A fenti reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyva gyenge hidrogénfejlődést figyelhetünk meg, a reakció az elegy észrevehető felmelegedésével jár. A reakció befejezte után a reakciótermékeket 200 ml 5 n vizes kénsav-oldatban oldjuk, az oldatot 100 ml benzollal mossuk, majd a bázist 100 g káliumhidrogénkarbonátnak az oldathoz történő hozzáadásával felszabadítjuk, 400 ml benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot különválasztva leszűrjük, majd az oldószert vákuum alatt elpárologtatjuk. Ily módon 10;5 g sárga színű szilárd maradékot kapunk. Ezt a terméket 200 ml éterben oldjuk, majd 3,51 g maleinsav - 600 ml éterrel készített oldatához adjuk fokozatosan hozzá. Sárga színű csapadék válik le, ezt leszűrjük, 100 ml éterrel mossuk, majd vákuum alatt megszárítjuk. Ily módon 11 g mennyiségben kapjuk a 3l -formiH0-(3'-dimetilamino-2'-metil-propil)-fentiazin savanyú maleátját, amely 100—130 C°-on olvad. Ha ezt a terméket etanolból átkristályosítjuk, 168—170 C° olvadáspontú tisztított terméket kapunk. •2. példa: 32,3 g 3-ciano-10L <(3'-d i i i metilamino-2'-'metil-piropil)-fentiazint 100 ml metanol és 100 ml víz elegyében, 23,4 g szemikarbazid-hidroklorid, 30 g kristályos nátriumacetát és 24 ml kb. 50% vizet tartalmazó vizes Raney-nikkel pép jelenlétében közönséges nyomás alatt, 20 C° hőmérsékleten kb. 10 óra hosszat hidrogénezünk. E művelet befejezte után a katalizátort kiszűrjük és előbb 250, majd 100, végül pedig 50 ml forró metanollal mossuk. Az üledéket egyesítve, a kapott oldatot a vízfürdő hőmérsékletén vákuum alatt bepárol-
