149358. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szteroid-észterek előállítására
2 149.358. szteroiddal és egy rövidszénláncú alkohollal van észterezve, valamely szteroid-21-alkohollal észterezünk át. A leírásban a fentiek során alkalmazott „szteroid" kifejezés a fenti általános képletnek megfelelő 21-szteroid^alkoholokra vonatkozik, az X, R, Rí és R-2 fentebb megadott meghatározásainak megfelelő jelentésével. A „dikarbonsav" kifejezés az Y = (COOIT)2 általános képletű savakat jelenti, az Y fenti meghatározása szerinti értelemben. A találmány szerinti eljárással előállításra kerülő új észterek értékes gyógyászati tulajdonságokat mutatnak. Különösen kitűnnek erős gyulladásgátló hatásukkal, amely különösen . helyi alkalmazásban, messze felülmúlja az új észterekben szereplő szteroid-alkoholok önmagukban mutatott hatását. Az eddigi klinikai kísérletek során különösen a biez-(hidrokortizon-21)-ftá]savészter vált jól be gyulladásos bőrbetegségek, mint seborrhoeás, endogén és vulgáris ekcémák, kontakt-ekcémák és dermatitisek gyógykezelése során. Különösen értékéének bizonyult e vegyületek hatása a bőr akut gyulladásos megbetegedéseinek gyógykezelése során, amikor- is e hatás az ismert gyulladásgátló szteroidokhoz viszonyítva igen gyorsan következett be. A találmány szerinti eljárás termékei emellett felváltó gyógyszerként is alkalmazhatók a szokásOiS kortizon-származékok alkalmazása során bekövetkező kortikoid-kífáradás eseteiben. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: Bisz-(hidrokortizon-21)-oxálsavészter. 1 g hidrokortizont 7 ml dioxánban oldunk 1,5 ml piridin hozzáadásával, majd O C° hőmérsékleten 0,19 g oxalilkloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 1 napig jeges fürdőben, majd 2 napig 25 C° hőmérsékleten keverjük, majd jégre öntjük. A leváló pelyhes csapadékot elkülönítjük és etilacetátból átkristályosítjuk; 0,6 g bisz-(hidrokortizon-21)-oxálsavésztert kapunk. Op. (Kofler szerint, korr.) = 258 C°. [a] 21 = —[—162° (dimetilforrnamidban). Elemzés: Számított értékek: C 67,92, H 7,50. Talált értékek: C 67,80, H 7,90. 2. példa: Bisz-i(hidroikortizon-21)4>orostyánkősavÉszter. 1 g hidrokortizont 6 ml dioxán, 1,2 ml dimetilformamid és 0,5 ml piridin elegyében oldunk, majd az oldathoz —3 C° hőmérsékleten 0,23 g borostyánkősav-dikloridot csepegtetünk. A reakcióelegy ennek hatására elszíneződik; az elegyet ezután 11 óra hosszat —4 C° és 1 óra hosszat -f-25 C° hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután vákuum alatt bepároljuk, a kapott sötét maradékot metanol és víz 10 :2 arányú elegyéből —• aktívszénnel való forralás után — átkristályosítjuk, majd etanolból még egyszer átkristályosítjuk. Ily módon 0,5 g bisz-(hidrokortizon-21)-borostyánkősavésztert kapunk. Op. (Kofler szerint, korr.) = 132,5 C°. [a] 22 — -j-ioo0 (dimetilformamidban). Elemzés (1 mól kristályvízzel számítva): Számított értékek: C 66,95, H 7,82. Talált értékek: C 66,75, H 8,08. 3. példa: Bisz-(hidrokortizon-21)-giutársavészteir. 1 g hidrokortizont 1,5 ml vízmentes dimetilíormamid és 3 ml absz. dioxán elegyében oldunk, az oldatot —6 C° hőmérsékletre hűtjük le, 0,255 g glutársav-dikioridot adunk hozzá, majd 0,6 ml piridint csepegtetünk az elegyhez. A reakcióelegyet 7 óra hosszat —7 C° és +5 C° közötti hőmérsékleten, majd 1 óra hosszat +25 C°-on tartjuk, azután vákuumban mentesítjük az oldószertől és a maradékként kapott olajat: vízbe csepegtetjük, amikor is huzamosabb állás után fehér pelyhes csapadék válik le. Metanol és víz 2 : 1 arányú elegyéből történő átkristályosítás után 0,835 g bi'sz-{hidrokortizon-21)-glutársavésztert kapunk. Op. (Kofler szerint, korr.) = 160,5 C°. [a] 25° = +200° (etanolban). Elemzés (2 mól kristályvízzel számítva): Számított értékek: C 66,0, H 8,01. Talált értékek: C 66,30, H 7,96. 4. példa: Bisz-(hidrokortizon-21)-adipinsavészter. 1 g hidrokortizont 10 ml vízmentes piridinben oldunk, az oldatot 0 C° hőmérsékletre hűtjük le és lassan hozzácsepegtetünk 0,255 g adipinsavdikloridot. A reakcióelegy 4—5 órán belül 25 C° hőmérsékletre melegszik fel, aminek során a kez-* detben képződött csapadék feloldódik. Az oldatot ezután 160 ml vízbe öntjük, a képződött fehér csapadékot elkülönítjük és acetonban oldjuk, majd éterrel kicsapjuk és etilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon 0,825 g bisz-(hidrokortizon-2 l)^adipinsavésztert kapunk. Op. (Kofler szerint, korr.) == 227 C°. [a ]g 5 °= +188° (etanolban). Elemzés: Számított értékek: C 69,04, H 7,97. Talált értékek: C 68,90, H 8,09. 5. példa: Bisz-i(hidrokortizon-21)-pimelinsavészter. 1 g hidrokortizont 10 ml vízmentes piridinben oldunk, 0 C° hőmérsékleten 0,3 g pimelinsavdikloridot adunk hozzá, majd 5 óra alatt, keverés közben 25 C°-ig emeljük az oldat hőmérsékletét, Ezután az oldatot 150 ml vízbe öntjük, amikor is fehér csapadék válik ki, ezt 10ö /o-os vizes metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,97
