149279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-aminopurin-származékok előállítására
2 149.279 purin' benzitanerkaptánnal reagáltatva 2-amino~6--benzálmenkaptopurint ad, amelyet azután folyékony ammóniában nátriummal hasítva alakíthatunk át tioguaninná. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példák fogják szemléltetni. A 2-amino-6-tiocianopurin alkalikus oldatban gyorsan átalakul tioguaninná. A 2-amino-6-cianopurin szintén könnyen átalakítható tioguaninná. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati alkalmazása különféle gyógyszerkészítmények alakjában történhet, e készítmények a gyógyszerészeti gyakorlatban, szokásos eljárások bármelyikével előállíthatók. Az orális alkalmazásra szolgáló készítmények finom por vagy ezeímcsézett alakúak lehetnek, tartalmazhatnak hígító- vagy disapergáló-, vagy felületaktív szereket is; beadásuk történhat vízben, vagy szirupban eloszlatott kanalas orvosság alakjában, vagy száraz állapotban kapszulákban vagy ostyatokokban, vagy esetleg nem-vizes szuszpenziók alakjában, amikor is szuszpendálószerek is adhatók a készítményhez; kiszsrelhetők az ilyen készítmények továbbá tabletták alakjában, amikor i'S kötő- é,c * kenőanyagé 1 ' i« bo^'í'idh'dók- készíthetol í^e z upr li|o^ \ v 7 >1 -j c ob 1 elos 1 tt s 1 z A imik 1 s 1 0 1 o taitos 10 zrs pen-MI surito \i y ! m üg ilo caV] 0^1 b 1 ti Wnciok 1 k» ' 1 i\ be V lib 1c 1 ? = 1 tk be enatt 1 is 1 u 1 JK Pai i h 11 s fj k ílu'-'n K 7i ovi- i a i hí z 1 c 1 l 1 ni D ti_lK S" i ^ 'Ol 1 lf ^ )l3 U%I t"k Ji 11 7 íi 1) a1 i it z, rlüoiot i i^rie1 1/0 * ni l r lo 1 t-s/ilh t JK \ P S7i ii/. 1 °i e alo L^ c na lel c IÍ t tut lm 'ti 1 \ 1 / mD (I? hí ^ ule ^vi^i 1 J i <d 3 T il 1«. V ^OL^I t i A \ i 1 f 1 1 ahi injekciós oldatok stenl pilulilbol t "> -»> tlbl= i ol 1 t P lyfcvi. 1 UIÍ-1 ] L 11 T-I > fira '1 +o ' ) J b) v i u 1 t a íli ol il ti1 t7 1 tllil 1. példa: 2-amino-6-jódpurm. 5,5 g 2-amino-6-klónpurint részletekben, keverés közben hozzáadunk 60 ml 47%-os jódhidrogénsavhoz, 5 C° hőmérsékleten. A keveréket ezután még 45 percig keverjük '0 és 5 C° közötti, hőmérsékleten, -majd a hűtő jeges fürdő 'eltávolítása után a keverést még további 20 percig folytatjuk. A keveréket ezután zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, a csapadékot 130 ml hideg vízben Kzuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-értékét 6-ra állítjuk be anirnöniumhidroxiddal. A csapadékot elválasztjuk, vízzel, alkohollal, majd éterrel mossuk, azután vákuum-exszikkátorbdn megszárítjuk. Ily módon 8 g 2-amino-6-jódpurint kapunk. A termék ibolyántúli abszorpciós színképe pH = 1 esetén 322 millimikronnál, pH =11 esetén pedig 273 és 315 millimikronnál mutat abszorpciós maximumokat. 2. példa: 2-amino-6-tiocianopurin. 3 g 2-amino-6-jódpurin és 1,26 g káliumtiocianát keverékét 75 ml dimetilforrnaniidiban három napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, bedugaszolt lombikban. Azután a keveréket 150 ml jeges vízbe öntjük és a csapadékként leváló 2,2 g 2-amino-6-!tiocianopurirat elkülönítjük. A forró vízből átkristályósított termék dimetilforniatnidoe oldatban 323 .millimikronnál mutat ibolyántúli abszorpciós maximumot. 3. példa: A 2-amino-6-klórpurin reakcióképtelensége. 1 g 2-amino-6-klórpurin és 0,68 g káliumtiocianát 30 ml dimetiiíormamiddal készített keverékét 3 napig hagyjuk állni szobahőmérsékleten, dugóval lezárt lombikban. Ez idő elteltével megállapítható, hogy a 2Hamino~6-klórpurin nem változott. A keveréket ezután lezárt edényben 18 óra hosszat 70 C° hőmérsékletein tartjuk. Az oldat ibolyántúli abszorpciós színképe azt mutatja, hogy semmilyen reakció nem következett be. 4. példa: 2-amino-8-iTiei"kaptopurin. 1 g 2-aniino-6-tiocdano!puirki,t 5 mi n—NaOH oldatban oldunk. 15 perc múlva az oldatot 25 mire hígítjuk és sósavval 5 pH-értékre savanyítjuk. A csapadékként kapott tioguanint elkülönítjük, vízzel raossuk és vákuum-exszikkátorban szárítjuk. 5. példa: 2-amino-6-OT.crkaptopu.rin, 1 g 2-auúno-S-jódpurint 10 ml 8%-os kereskedelmi minőségű animóniumhidrogénsziilíid-oldakban oldunk, majd az oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, dugóval lezárt lombikban. Az oldatot ezután pH =-5 értékre savanyítjuk ecetsavval, majd a csapadékként kapott, kénnel szennyezett tioguanint elkülönítjük. A iioguanin tisztítása forró vízből való átkristályosítással történik. 6. példa: 2-ammo-6-merkaptopurin. 1,4 g 2-aimino-6-jódpurin, 0,75 g tiokarbamid, 20 ml dimetilforrnamid és 80 ml 95%-os etanol keverékét nyitott edényben 45 percig melegítjük vízfürdőn. Az oldatot ezután 150 ml-re hígítjuk, 4 pH-értékre savanyítjuk, majd gyorsan lehűtjük. A csapadékként kapott 0,7 g tioguanint szűréssel elkülönítjük. 7. példa: 2-amino-6-benzilmerkaptopurin. 2.72 g 2-a.mino-o-iódpurint és 1,5 g benziimerkaptánt 100 ml 0,2 n nátriumhidroxid-oldatban oldunk és az oldatot 3 óra hosszat 60 C° hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés és 5,0 pH-értékig való
