149248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló hatású vegyületek előállítására
149.248 formbc io v + " ( g\ei r^g^M sebességgel -3,3 g, p J i-_ w v^-i i ) l í r~l e Ü 75 g káliumK holdnak (60 im' 2 1) kleioíuim"!mólos oldatához kdv f. vj'bei nun gen üdtt hozzáadtuk / i^ . 1 g^i , cbihrm^i-ckleten 24 óráig ka\aituk 'íaiom^oi 50 em3 VIZÍCI kimostuk és a száraz idoroform-kivonatot halványsárga olajjá besűrítettük. Ez utóbbit 40, cm3 izobutil metil ketonban feloldottuk és az oldatot 12 g litiumforiomididal 6 óráig rvisszaesepegő 'hűtő alatt forraltuk. Sárga olajatiaptarik, amelyeta 0°-on, 2 napig. 40 cm" könnyű petróleum (forrpont 100—120°, és etanol 1 : 1 arányú) keverékével félreállítottunk. A terméket (5,9 g) (op. 99—103°) könnyűbenzinfoől (forrpont 60—80°) ötször átkristályosítottuk, amikor is S-p-(N.N-d:i-243rómetilamlnO') íenil-O-koleazteril ticikiaiibamátat kaptunk, színtelen rostos tűk alakjában (2,0 g). Op. 115°, («) n -30 (e, 3 kloroformban). Megállapított értéke: Br, 21,19; C38 H 57 0 2 NSBr 2 -re számított érték Br, 21,26%. Fényabszorpció: max. 2760 A; E — 29 000. 3. példa: • Metil N-p-(N.N-di-2-brometíl-amino) fenil uretán. p-(N.N-di-klóretilamino) anilin és metilkloroformátból előállított diklóranalóg (op. 99—100°) szolgáltatta a dibromidet litiumbromiddal izobutilmetilketonibam. való kezelésnél, 60%-os kitermelési hányadban, finom színtelen tűk alakjában, op. Ill J kloroform könnyű-benzinből (forrpont 60—8Ö°). Megállapított értékek: N, 7,61; Br, 41,67; C12 H 1B 0 2 N,Br,-re számított értékek N, 7,37; Br, 42,05%). Hasonló eredményeket kaptunk, ha a diklóranalógot p-(N.N-di-klóretila'mino).fenil-izocianát-hidrokloridból és metilalkoholból állítottuk elő. 4. példa: fzopropil N-p-(N.N-cli-2-brornetilamino)ienil uretán. A diklór analógot (melyet a 3. példában megadott módon, azonban izopropilkloroformátnak vagy izopropilalkoholnak felhasználásával) litiumbromiddel reakcióba hozva a dibromidet kaptuk, színtelen, négyszögletes lemezek alakjában, op. 90—91° kloroform-benzinbői (forrpont 60—80°). Megállapított • értéktík: N, . 6,95; Br, 39,22, Cu H 2(! 0 2 N 2 Br,-re számított értékek N, 6,88; Br, 39,16%. 5. példa: 9.5 g 1 : 2-3 : 4-di-O-izopropiliden galaktóz 6-kloroformátot hozzáadtunk 8,9 g p-(N.N-di-2-klóretilarnáinoytiofenolnak (J. Ohem. See. 1958. 2800) és ikálíiiumihidiroxiidnak (150 cm'"', 2:1) klorofoirm-etanolban való oldatához 0,2 nitrogén alatt. Kavarás után a reakcióelegyet 20 óráig szobahőmérsékleten állni hagytuk, 3 x 100 cm3 vízzel kimostuk, (MgS04 -tal) szárítottuk és sárga olajjá besűrítettük. Az olajat forró etanolba felvettük, majd kb. 5°-on, éjjelen át, állni hagytuk. A halványsárga kristályos terméket (15 g), op. 99—100°, leszűrtük és etanolból kikristályosítottuk, amikor is 1:2:3: 4-di-Q-izopropilidén. galaktóz S-[S~p-(N.N-di~klóretilamino)íenil] tiokarbonátot kaptunk, nagy, halványsárga rombikus kristályok alakjában, (14,2 g, 74%) op. 104—105°, (•-) -,' -47 (c, kloroformban). Megállapított értékek: C, 51,78; H, 6,19; Cl, 13,33; C2 3H 3l 0 7 NSCl 2 -rti számított értékek C, 51,49; H, 5,83; Cl, 13,22%) fényabszorpció: max. 2730 A, E = 27.300. 4 g tiolkarbonátot, 8 g litiumbromidet és 60 cm3 izobutil metilketont együtt gőzfürdőn, 96— 100°-on, 6 óráig hevítettünk, amikor is 1 : 2-3 : 4--di-O-izopropilidén galaktóz 6-S-p-(N.N-di-2-brometilaminolíenil tiolkarbonátot halványsárga, rombikus kristályok alakjában kaptunk (3,9 g, 84%) op. 106—-107°, mely kloroform-könnyűbenzin (forrpont 40—-60°)-ból való további kristályosítással 1.07—108°-ig emelkedett. («) n -40 (c, 5 kloroformban). Megállapított értékek: O, 17,81; Br, 25,28; C23 H 31 0 7 NSBr 2 -re számított értékek: O, 17,91; Br, 25,27%. Fényabszorpció: max. 2750 A; E =30.000. 6. példa: 10 g p-(N.N-di-2-klóretilamint) tiofenolt 250 cm3 éterben és 3,2 g piridint hozzáadtunk 10 g karbonilkloridnak 250 cm3 éterben való oldatához, karbonilkloridnak átáramoltatása közben. Az oldatot 1 óra múlva leszűrtük és olajjá sűrítettük (nyers (C1CH.! CH 2 ) 2 N • C6 H 4 -S-CO • Cl. Az olaj egy részét (2 g-ot) 1 óráig reakcióba hoztuk (1,2 g) 2 : 4-dinitro fenollal és 0,5 g piridinnek 80 ems benzolban való oldatával. Ezt kö~ vetői eg az oldatot leszűrtük. A leszűrt oldat bepárologtatásával kapott olajnak etanol-benzin-aeetonból való kikristályosítása után. 2 : 4-dinitrofenil p--(N.N-di-2-klóretilamino) tiolkarbonát keletkezett, op. 114—115°. (Megállapított értékek: C, 44,5; H, 3,6; N, 9,0. Számított értékek: 44,35, illetve 3,3 és 9,6%.) Az olaj egy másik., 2 g mennyiségű részének 1 g metil p-amino-benzoáttal hasonló módon foganatosított reakciójánál (Cl CH,CH2 ) 2 N.C 6 H 4 .S.CO. NH.C6 H 4 COOCH 3 keletkezett. Op, 143°. Megállapított értékek: C, 53,4; H, 4,8; Cl, 16,3. Számított értékek: 53,4 ill. 4,7, 16,5%. A termék, mint az előbbi példákban, a megfelelő brómvegyületté alakítható át. Az előbbi példákban ismertetett eljárások termékeit kipróbáltuk és megvizsgáltuk azoknak a Wister patkányokon fejlesztett Walker patkányszarkóma 256-ra gyakorolt hatását. A tumort a patkány oldalába beoltottuk. Amikor a tumor kb. 5 g súlyúra növekedett, a gyógyszert a közepes halálos dózis 1/3-át kitevő mennyiségekben intramuszkulárisan vagy intra peritoneálisan befecs^kandeztük. A hatóanyagot víziben vagy földidióolajban oldottuk fel, az anyag oldhatóságától függően; 5—10 napon át egy-egy injekciót adtunk. A kezelés be volt fejezve, amikor a tumor megszűnt nőni. A vegyületek mindegyikével végzett próbák 80—100%-ában, a tumor az injekciósorozat után, fokozatosan csökkent és 1 hónapon belül teljesen eltűnt. Külön kísérletek azt mutatták, hogy az átlagos halálos dózis Wister patkányoknál nagyobb, mint 300, illetve 400 mg/kg testsúly.
