149248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorgátló hatású vegyületek előállítására
2 149.248 technika keretein belül; a találmány szerinti eljárás alapelveinek megismerése után ez már nem okoz nehézséget a hozzáértő szakember számára. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli alakjai esetében az említett kétbázisú sav és az említett P és Q csoportok elsősorban az alábbiak lehetnek: 1. a kétbázisú sav hidrogénszulfid, P merkaptocsopoirt, Q pedig halogénatam; 2. a kétbázisú- sav szénsav, a p(N,N-di-2-hróm-etilamino)-fenil-csoportot az egyik savfunkció helyére kapcsoló •említett atom pedig kénatom, mimellett a) P tiokarbonil (—S-CO-C1) csoport, Q pedig hidroxiksoport, vagy még célszerűbben, b) P merkaptocsoport, Q pedig kloroformiát (Cl-CO-O—) csoport; vagy pedig 3. a kétbázisú sav szénsav, a p-(N,N-di-2-bróm-etilamino)-fenil-csoportot az egyik savfunkcíó he-A fenti általános képletű észterek közül azok a legelőnyösebbek, amelyekben R valamely rövidszénláncú alkilcsoportot vagy egy szteroid-maradékot, vagy pedig valamely helyettesített vagy helyettesítetlen cukor-maradékot (pl. egy 1,2,3,4-di-O-iziopropilidén-csopiort) jelent. Egy további előnyös vegyületcsoportot az alábbi általános képletű észterek képeznek {Br • CH2 • CH2 ) 2 N —/ \ _ S — Rí amelyekben a kétbázisú sav hidrogénszulfid, mimellett az R1 oly cukor-maradékot jelent, amelynek egy vagy több hidroxilcsoportja észterezve vagy átérezve (pl. acetilezve vagy metilezve) is lehet, e hidroxilcsoportok legalább egyike azonban szabad. Az e vegyületcsoportba tartozó észterek közül legelőnyösebbeknek a glükozidok bizonyultak. Az olyan vegyületek, amelyek tumorgátló hatása kisebb mértékű, vagy amelyek az imént említett különösen előnyös típusú vegyületeknél kisebb százalékarányban okoznak regressziókat, egymással vagy az említett különösen előnyös típusú vegyületek valamelyikével kombináltan is alkalmazhatók, minthogy az ilyen kombinációk az egyes vegyületeik szín ergetikus (hatása folytán fokozott hatást eredményezhetnek. Megjegyzendő továbbá az is, hogy e különböző vegyületek toxikus hatásukat többféle különböző módon fejtik ki, így ha két vagy több különböző ilyen vegyületet használunk egymással kombináltan, akkor elérhetjük azt, hogy a tumorgátló hatás e kombinációban növekszik, anélkül, hogy egyidejűleg az eredő toxikus hatás is növekedést mutatna. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait az alábbi példák szemléltetik. A hőmérsékletek e példákban Celsius-fokokban vannak megadva. r J lyére kapcsoló említett atom pedig nitrogénatom, mimellett a) P izocianát-csoport, Q pedig hidroxilcsoport, vagy még célszerűbben b) P aminoosoport {—NH2), Q pedig kloroformiát (Cl-CO-O—) csoport. Az említett vegyületek tumorgátló hatása különböző mértékű lehet; egyesek önmagukban alkalmazva csupán gátolják a tumorok növekedését, mások viszont azok tényleges regresszióját, a tumor visszafejlődését idézik elő. Az elért regresz-6ziók nagy százalékaránya alapján különösen előnyöseknek bizonyultak a tioszénsav {HS • CO • OH) és a karbaminsav {H2N-CO-OH) oly észterei, amelyekben a tiol-csoport hidrogénatomja vagy pedig az amid-csoport egyik hidrogénatomja az említett aminofenol-esoporttal van helyettesítve. A szénsav ilyen egybázisú származékainak észterei az alábbi általános képletekkel jellemezhetők: 1. példa: 2:3:4: 6-tetra-O-acetil hrómlulkózt p-(N,N-di-2-klóretilamino) tiofenollal hoztunk reakcióba, amikor is p-(N.N.-di-2-klóretilamino) fenil 2:3: 4 : 6-t-3tra-O-acetil-A-D-gliulkotiazidet toptunk. 4 g glukotiozidet 8 g litiumbromiddal és 25 cm3 izobutil metilketonnal, visszafolyatás közben, hevítettünk. Az olajos terméket forró izopropanollal felvettük és az oldatot, éjjelen át, 0o -oin tartottuk, amikor is színtelen hasábok alakjában p-(N.N-di-2-bí'ói me : tiil.amino) fenil 2:3:4: 6^te,tra-0-aeetil-^-D-glukotiozidet kaptunk, (3,5 g, 76%) op. 119— 120°. (« D -41/c,2 kloroforrnban). Megállapított értékek: O, 21,22 ;Br, 23.64. C2 4H 32 0 9 -re NSBr 2 számított értékek: O, 21,48; Br, 23,84%). (4 mg) nátriumnak (0,5 cm3 ) száraz metanolban való oldatát (1,0 g) tetra-acetil vegyületnek (30 cm3 ) száraz metanolban való oldatához adtuk — 20°-on. 2 óra után, kb. —20°-on, a reakcióelegyet hűtőbe vittük át és kb. 0°-on éjjelen át tartottuk. Minden még jelenlevő alkálit, kevés zúzott, szilárd széndioxid hozzáadásával, közömbösítettük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk (fürdőhőmérséklet legfeljebb 40°) és a reziduumot etanolban feloldottuk. Ezt az oldatot faszénnel kezeltük, sejtkován átszűrtük és meleg könnyűbenain (forrpont 40—60'°) felhígítottuk,. Éjjelen át való állnihagyás után p-(N,N,-di-2-brom- . etilamino)-f enil-/?-D-glukotiozid kristályosodott ki, nyilván mint hemihidrát, nemezeit tűk alakjában (0,45 g, 60%). Op. 78—79°. (Megállapított értékek: C, 38,04; H, 4,91; O, 17,26; Br, 31,54, C16 H 2s 0 5 NSBr2 , l/2H 2 0-ra számított értékek: C, 37,66; H, 4,74; O, 17,25; Br, 31,33%, C16 H 23 0 5 NSBr 2 -ra számított értékek; C, 38,33; H, 4,62; O, 15,96; Br, 31,89%. 2. példa: 6 g 'koleszteril-kloirofo'rmátnaík 20 cm° kloro(Br-CH2 -CH 2 )2N— •. (Br-CH2 -CH 2 ) 2 N; — S-CO-OR illetve - NH • CO • OR
